Úvod

Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease), tedy Crohnova choroba (CD – Crohn’s disease) a ulcerózní kolitida (UC – ulcerative colitis), jsou chronická zánětlivá onemocnění trávicí trubice postihující přibližně 0,5 % naší populace. Jedná se o nemoci medikamentózně a chirurgicky nevyléčitelné, a cílem medikamentózní léčby je proto dosažení a udržení klidového stadia (remise) a minimalizace vlivu onemocnění na kvalitu života pacientů.

Spolu s konvenční terap, která zahrnuje aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresiva, antibiotika a probiotika, využíváme stále více léky označované souhrnně jako biologická léčiva. Dominantní skupinu biologik používaných v terapii IBD stále tvoří protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti-TNF-α) – infliximab, adalimumab a golimumab. Pokroky v poznání patogeneze IBD a procesu imunitní odpovědi v trávicí trubici však vedly k vývoji nových biologických preparátů vyznačujících se schopností selektivní blokády buněčných struktur zapojených do procesu migrace lymfocytů do tkáně střeva [1]. Prvním představitelem této generace protilátek proti buněčným receptorům zvaným integriny (tzv. antiintegrinové protilátky) byl natalizumab (Tysabri®), který je od roku 2008 registrován pro léčbu CD ve Spojených státech amerických a celosvětově je rovněž využíván k terapii roztroušené sklerózy. Jeho nástupcem ve třídě antiintegrinů je látka působící selektivně v trávicí trubici – vedolizumab (Entyvio®).

Vedolizumab je humanizovaná verze původně myší protilátky proti integrinu α4β7, která byla syntetizována již v roce 1984 a nesla označení Act-1 [2]. Její další verzí byla humanizovaná forma monoklonální protilátky (LDP-02), v níž byla zachována původní antigen vazebná místa, ale zbytek molekuly byl nahrazen lidským imunoglobulinem třídy IgG. Byla produkována buněčnou lin myších myeolomových buněk a v klinických experimentech bylo její podání spojeno se vznikem protilátek téměř u poloviny léčených. V dalších fázích byl proto výrobní proces modifikován a současná molekula vedolizumabu je produkována v buněčných linch ovarlních buněk čínských křečků. Její hlavní výhodou oproti předchozí variantě je minimální imunogenicita a jen nepatrné riziko vzniku  protilátek [3].

Klinický vývoj vedolizumabu

Ačkoli je vedolizumab protilátkou selektivně blokující integrin α4β7, a jeho účinek je proto omezen na působení v trávicí trubici, byla bezpečnosti této látky v průběhu klinických zkoušek věnována mimořádná pozornost. Po předchozí zkušenosti s natalizumabem (opakované případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)) byl hlavní zájem upřen na oblast centrální nervové soustavy (CNS) a dále na vliv vedolizumabu na systémovou i lokální (slizniční) imunitní odpověď.

Cílem studie pod kódovým označením C13012 bylo ověřit teoretický předpoklad, že tato látka neovlivňuje proces imunitního dohledu v CNS [4]. Ve skupině zdravých dobrovolníků byla stanovena koncentrace CD4+ a CD8+ T lymfocytů v mozkomíšním moku získaném před aplikací vedolizumabu (450 mg i.v.) a 5 týdnů po ní. Výsledky prokázaly, že u sledovaných osob nedošlo ke snížení poměru CD4+ vs. CD8+ v mozkomíšním moku, rovněž se neměnila průměrná koncentrace T lymfocytů v mozkomíšním moku ani v periferní krvi.

V další studii (13013) byla sledována imunitní odpověď na vakcinaci po předchozí aplikaci vysoké dávky vedolizumabu zdravým dobrovolníkům [5]. Čtvrtý den po podání 750 mg vedolizumabu i.v. (nebo placeba) byla zahájena aplikace vakcíny proti hepatitidě B (intramuskulárně) a vakcíny proti choleře ( p. o.), protilátková odpověď byla měřena po 10 týdnech. Zatímco odpověď na parenterálně podanou vakcínu hepatitidy B nebyla ovlivněna předchozí aplikací vedolizumabu, vakcína proti choleře podaná perorálně indukovala signifikantně slabší odpověď ve skupině vedolizumabové oproti osobám s aplikací placeba. Ve shodě s konceptem selektivního působení vedolizumabu v trávicí trubici tedy studie potvrdila, že vedolizumab neovlivňuje odpověď na parenterálně podanou vakcínu (hepatitida B), ale snižuje lokální slizniční imunitnní odpovídavost ve střevě po aplikaci vakcíny  perorální.

Klinické studie s vedolizumabem –  program GEMINI

Rozhodujícím krokem na cestě vedolizumabu do klinické praxe byla série klinických zkoušek fáze III označená společným názvem GEMINI [6–8]. Jejich cílem bylo ověření účinnosti a bezpečnosti vedolizumabu v indukci klinické odpovědi a remise u nemocných se středně a vysoce aktivní UC a CD a následně i zhodnocení efektivity a bezpečnosti léku v udržení remise u nemocných příznivě odpovídajících na indukční fázi léčby. Základní schéma stud bylo shodné u obou onemocnění – v placebem kontrolované studii byli nemocní nejprve randomizováni k aplikaci vedolizumabu v dávce 300 mg v i.v. infuzi v týdnu 0 a 2 nebo podání placeba. Iniclní efekt byl hodnocen v 6. týdnu, respondéři byli následně nově zařazeni, nově randomizováni do tří skupin – vedolizumab po 4 týdnech, vedolizumab po 8 týdnech nebo placebo. Efekt udržovací fáze byl hodnocen v 52. týdnu. Pro zvýšení robustnosti získaných dat a splnění kritér pro velikost sledovaného souboru byla ve všech studch programu  GEMINI přiřazena druhá kohorta pacientů, kteří dostali v indukční fázi (týden 0 a 2) vedolizumab otevřeně a v závislosti na odpovědi v týdnu 6 byli následně, stejně jako pacienti první kohorty, rozřazeni do výše uvedených větví pro udržovací léčbu. Po jejím ukončení měli nemocní profitující z podávané terapie možnost pokračovat v otevřené a dlouhodobé udržovací terapii, která byla postupně ukončována v průběhu roku 2016 (studie GEMINI-LTS, long-term safety).

Výsledky stud GEMINI

Ve studii GEMINI I byla hodnocena účinnost a bezpečnost vedolizumabu u 374 nemocných se středně a vysoce aktivní UC (celkové Mayo skóre 6–12), kteří neodpovídali adekvátně na konvenční terapii, případně takovou léčbu netolerovali [6]. V indukční fázi bylo dosaženo klinické odpovědi (primární cíl) u 47,1 % léčených vedolizumabem, odpověď v placebové skupině dosáhla 25,5 % (p < 0,001). Splněny byly i sekundární cíle, tedy dosažení klinické remise a slizničního hojení v týdnu 6. Ještě příznivěji se pak jevily výsledky roční udržovací léčby vedolizumabem – klinické remise dosáhlo 42–45 % pacientů léčených vedolizumabem (v závislosti na intervalu dávky 4 nebo 8 týdnů), v placebové skupině bylo v remisi po 1 roce necelých 16 % nemocných (p < 0,001). Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl mezi sledovanými skupinami žádný rozdíl. Za zmínku stojí skutečnost, že terapeutický efekt vedolizumabu se nelišil v závislosti na intervalu aplikace (4 nebo 8 týdnů); důvodem je skutečnost, že v obou režimech došlo k plné saturaci α4β7 integrinových receptorů na lymfocytech  periferní krve.

Do paralelně probíhající studie GEMINI II bylo zařazeno 368 pacientů se středně a vysoce aktivní CD (Crohn’s disease activity index (CDAI) 220–450), rovněž zde byla podmínkou neúčinnost či nesnášenlivost konvenční medikamentózní léčby [7]. Efekt vedolizumabu byl u nemocných s CD méně výrazný oproti UC, a to zejména v indukční fázi.  Poněkud neobvykle byly v této studii současně hodnoceny dva primární cíle – klinická odpověď a klinická remise, přičemž splnění kteréhokoli z nich bylo považováno za dosažení cíle. Zatímco odpovědi dosáhlo 31,4 % léčených vedolizumabem oproti 25,7 % v placebové skupině (rozdíl nebyl signifikantní), v případě klinické remise bylo cíle dosaženo (14,5 vs. 6,8 %; p = 0,02). Po 1 roce bylo v remisi 37–39 % pacientů ve skupinách vedolizumabových (aplikace po 4 nebo 8 týdnech) a necelých 21,6 % pacientů na placebu, tento rozdíl dosáhl statistické významnosti. Terapeutický efekt vedolizumabu byl méně výrazný u nemocných dříve exponovaných anti-TNF protilátkám ve srovnání s pacienty anti-TNF naivními.

Specifickým cílem studie GEMINI III bylo posouzení účinnosti vedolizumabu u pacientů s CD, u nichž selhala předchozí léčba protilátkami proti TNF-α [8]. Ačkoli primárního cíle (remise v týdnu 6) nebylo dosaženo signifikantně více mezi pacienty léčenými vedolizumabem oproti skupině placebové, analýza dalších, sekundárních cílů prokázala postupně narůstající účinnost vedolizumabu; statisticky vyšší účinnost vedolizumabu byla zjištěna již v týdnu 10.

Bezpečnost vedolizumabu

Jednou z významných předností vedolizumabu, která souvisí s mechanizmem selektivního působení léku v trávicí trubici, je bezpečnost tohoto přípravku. Výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených vedolizumabem v programu GEMINI nepřevýšil jejich výskyt mezi nemocnými v placebových skupinách [6–8]. Bezpečnostnímu hledisku byla v celém programu věnována mimořádná pozornost, týkala se zejména rizika PML v souvislosti s výskytem této komplikace u pacientů léčených natalizumabem. Výsledky všech tří stud GEMINI a také dosavadní sledování pacientů v navazující otevřené dlouhodobé studii (GEMINI-LTS) jsou velmi příznivé – do současné doby nebyl zjištěn žádný případ PML mezi pacienty léčenými vedolizumabem. Příznivý bezpečnostní profil vedolizumabu se týká i obecného rizika infekčních komplikací. V rozsáhlé integrované analýze bezpečnostních dat z klinického programu GEMINI nebyl zjištěn významný nárůst infekcí ve srovnání s placebem [9]. Dostupná data nesvědčí ani pro zvýšený výskyt nádorových komplikací. Je ovšem třeba zdůraznit, že kontrolované klinické studie obvykle neumožňují odhalit všechna potenclní rizika nového léku a nemohou nahradit dlouhodobé sledování bezpečnosti léčby i po uvedení léku do klinické praxe.

V případě anti-TNF protilátek je důležitým aspektem ovlivňujícím efektivitu a bezpečnost terapie otázka imunogenicity jednotlivých preparátů. Farmakokinetická data ze stud GEMINI ukazují, že imunogenicita vedolizumabu je pravděpodobně podstatně nižší ve srovnání s anti-TNF protilátkami. Přechodný výskyt protilátek proti vedolizumabu byl pozorován pouze u 4 % léčených, setrvalá pozitivita pak jen u 0,6 % pacientů exponovaných vedolizumabu [10]. Tato skutečnost může být, mimo jiné, důvodem pro setrvalý a dlouhodobý efekt vedolizumabu, který v průběhu 1. roku narůstá, namísto ztráty odpovědi pozorované při léčbě anti-TNF protilátkami.

Výsledky klinického programu GEMINI tedy prokázaly jednoznačnou efektivitu a bezpečnost vedolizumabu v terapii IBD, poněkud vyšší byla jeho účinnost v léčbě UC. Souhlasné stanovisko regulačních orgánů Evropské unie (The European Medicines Agency) a USA (The Food and Drug Administration) v květnu 2014 s použitím vedolizumabu (pod obchodním názvem Entyvio®) u nemocných s UC i CD vytvořilo formální základ k jeho zavedení do klinické praxe.

Vedolizumab v klinické praxi

Výsledky klinických stud jsou zásadní pro posouzení účinnosti a bezpečnosti léčiva a jsou nezbytným podkladem pro regulační orgány. Prostředí klinické studie je ovšem značně odlišné od rlného života, a proto je důležité shromažďovat informace o nových lécích i po jejich uvedení do klinické  praxe.

Efektivitu vedolizumabu u nemocných s CD i UC hodnotili v multicentrické prospektivní kohortě z USA Shelton et al [11]. Většina (71 %) ze 172 pacientů sledovaných v této studii byla v minulosti léčena nejméně dvěma biologiky ze skupiny anti-TNF protilátek. Nemocní dostávali vedolizumab v dávce 300 mg i.v. (infuze) v týdnu 0, 2 a 6 a poté v osmi týdenních intervalech. Pomocí indexů klinické aktivity CD (Harvey-Bradshaw index), resp. UC (Simple clinical colitis activity index) byl příznivý efekt (klinická odpověď) v týdnu 14 zjištěn u 49 % nemocných s CD a 54 % pacientů s UC.  Remise ve stejném časovém okamžiku dosáhlo 24 % pacientů s CD a 29 % nemocných s UC. Autoři pozorovali minimální výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytly u 10,5 % nemocných.

V další práci popsali Vivio et al výsledky pozorování 102 pacientů léčených vedolizumabem, polovina této kohorty byla sledována prospektivně [12]. Podle vývoje klinických indexů aktivity (CDAI – CD a Mayo skóre – UC) bylo dosaženo signifikantního zlepšení u nemocných s UC již v 6. týdnu, u pacientů s CD až v týdnu 14. Slizniční hojení (endoskopické Mayo skóre 0–1, absence vředů u nemocných s CD, průměrně hodnoceno ve 22. týdnu) pozorovali autoři u 69 % pacientů s UC a 30 % nemocných s CD. U 1/3 pacientů se objevil nějaký nežádoucí účinek, nejzávažnějšími byly histoplazmóza, Hodgkinův lymfom a anafylaktická reakce na podávanou infuzi.

Nejrozsáhlejší prací z prostředí rlného světa léčby IBD vedolizumabem je francouzská studie Amiotova [13]. Téměř 300 pacientů (173 CD, 121 UC), u kterých před vstupem do studie selhala léčba anti-TNF (nebo ji netolerovali), bylo prospektivně sledováno a účinnost terapie byla hodnocena v týdnech 6 a 14. Podíl pacientů s CD a klinickou odpovědí v týdnech 6 i 14 mírně převyšoval efekt u UC, podíl klinických remisí byl u obou nemocí srovnatelný. Autoři nepozorovali žádný benefit konkomitantní imunosupresivní terapie, výskyt nežádoucích účinků dosáhl téměř 32 %.

Poslední práce publikovaná Baumgartem et al [14] zahrnula 212 nemocných léčených ve 24 německých centrech. Primárním cílem u nemocných s UC i CD bylo dosažení klinické remise ve 14. týdnu léčby. Podobně jako v předchozí práci byl i v této kohortě efekt léčby hodnocený parametrem klinické odpovědi poněkud vyšší u nemocných s CD oproti UC (v týdnech 6 i 14), podíl remisí v týdnu 14 shodně dosáhl 24 %. Autoři navíc porovnali efekt vedolizumabu u nemocných již exponovaných anti-TNF terapii oproti těm, kteří biologikum dosud nedostali. Výsledek této analýzy je relevantní pouze u nemocných s UC (téměř 1/4 UC pacientů v minulosti anti-TNF neměla), mezi pacienty s CD pouze pět jedinců nebylo v minulosti vystaveno biologické léčbě. Efektivita vedolizumabu byla zřetelně vyšší v populaci biologicky naivních pacientů ve srovnání s pacienty dříve léčenými anti-TNF protilátkami. K podobnému závěru dospěla i post-hoc analýza stud GEMINI, podle níž nemocní, u nichž nedošlo k selhání anti-TNF v minulosti (tj. anti-TNF naivních nebo těch, u nichž byla léčba anti-TNF ukončena z jiného důvodu než ztráty efektu), profitovali z podání vedolizumabu významně  častěji [15].

Informace z klinické praxe se týkají především indukční fáze léčby (do 14. týdne), dlouhodobá data zatím z pochopitelných důvodů k dispozici nejsou. Dosavadní zkušenosti s vedolizumabem v klinické praxi v zásadě potvrzují výsledky stud GEMINI.  Vedolizumab má vedle symptomatického efektu i pozitivní vliv na hojení slizničních změn a potlačení biologické aktivity (pokles C reaktivního proteinu, fekálního kalprotektinu) nejen u nemocných s UC, ale i CD. Oproti kontrolovaným studm však některé práce ukazují, že rozdíl v efektivitě léčby UC a CD nemusí být nijak významný. Dvě nejrozsáhlejší práce [13,14] dokonce prokazují vyšší podíl klinických odpovědí v týdnech 6 a 14 mezi pacienty s CD než u nemocných s UC.

I v klinické praxi se potvrzuje vysoká bezpečnost vedolizumabu, v některých souborech se nicméně objevily i závažné nežádoucí účinky, např. histoplazmóza [12], anafylaktická infuzní reakce [12] nebo kloubní a kožní změny [14]. Je třeba si ovšem uvědomit, že v současné době má naprostá většina osob léčených vedolizumabem v rlném životě v anamnéze léčbu jedním, ale často i dvěma nebo více anti-TNF protilátkami, a jde tedy o populaci komplikovaných a značně refrakterních pacientů. Riziko závažných komplikací, vč. infekcí, může být zvýšeno z důvodu dlouhého trvání choroby, následkem dlouhodobé imunosupresivní terapie nebo špatného nutričního a metabolického stavu pacienta. Dlouhodobá farmakovigilance v rámci postmarketingových stud a (idlně) registrů nezávislých na výrobci léku je ostatně nezbytná u každého nově zavedeného preparátu.

Co se týče současného postavení vedolizumabu v léčbě pacientů s UC i CD v rámci mezinárodních i národních doporučení, je vhodnou alternativou u nemocných se střední a vysokou aktivitou při nedostatečném efektu konvenční léčby (glukokortikoidy, imunosupresiva) či kortikodependence, nebo po selhání či intoleranci anti-TNF protilátek.

 

Literatura

1. Lukáš M. Perspektivy biologické léčby u idiopatických střevních zánětů. Gastroent Hepatol 2014; 68 (3): 225–229.

2. Lazarovits AI, Moscicki RA, Kurnick JT et al. Lymphocyte activation antigens. I. A monoclonal antibody, anti-Act I, defines a new late lymphocyte activation antigen. J Immunol 1984; 133 (4): 1857–1862.

3. Rietdijk ST, D’Haens GR. Vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis. Expert Rev Clin Pharmacol 2014; 7 (4): 423–430. doi: 10.1586/17512433.2014.911084.

4. Milch C, Wyant T, Xu J et al. Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing α4β7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype. J Neuroimmunol 2013; 264 (1–2): 123–126. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.08.011.

5. Wyant T, Leach T, Sankoh S et al. A phase 1, double-blind placebo-controlled single-dose study to determine the immune response to systemic and mucosal antigenic challenge in the presence of vedolizumab. Presented at: 8th Congress of European Crohn’s and Colitis Organisation. February 14–16th 2013. Vienna, Austria. Abstract P592.

6. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369 (8): 699–710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.

7. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369: 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.

8. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147 (3): 618–627. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008.

9. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2017; 66 (5): 839–851. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311079.

10. Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: Changing the game, or more of the same? United European Gastroenterol J 2014; 2 (5): 333–344. doi: 10.1177/2050640614550672.

11. Shelton E, Allegretti JR, Stevens B et al. Efficacy of vedolizumab as induction therapy in refractory IBD patients: a multicenter cohort. Inflamm Bowel Dis 2015; 21 (12): 2879–2885. doi: 10.1097/MIB.0000000000000561.

12. Vivio EE, Kanuri N, Gilbertsen JJ et al. Vedolizumab effectiveness and safety over the first year of use in an IBD clinical practice. J Crohns Colitis 2016; 10 (4): 402–409. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv226.

13. Amiot A, Grimaud JC, Peyrin-Biroulet L et al. Effectiveness and safe-ty of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14 (11): 1593–1601. doi: 10.1016/j.cgh.2016.02.016.

14. Baumgart DC, Bokemeyer B, Drabik A et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice – a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43 (10): 1090–1102. doi: 10.1111/apt.13594.

15. D’Haens GD, Colombel JF, Dubinsky M et al. The efficacy of vedolizumab by disease activity and prior tumour necrosis factor-alpha antagonist failure in patients with ulcerative colitis or Crohn’s disease: post-hoc analyses from the GEMINI 1 and GEMINI 2 studies. J Crohn Colitis 2016; 10 (Suppl 1): S58.

 

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty  ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN v Praze