Úvod

Trojkombinační léčba paritaprevirem potencovaným ritonavirem spolu s ombitasvirem a dasabuvirem (3D kombinace, 3D režim) je určena k léčbě chronické hepatitidy C u pacientů s genotypem 1, v kombinaci s ribavirinem (RBV) u subtypu viru 1a [1,2]. Dvojkombinace ombitasviru s ritonavirem potencovaným paritaprevirem je indikována k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) u pacientů s genotypem 4 [1]. Cílem sdělení je seznámit čtenáře s mechanizmem účinku této protivirové trojkombinace a účinností léčby u pacientů s genotypem 1.

Mechanizmus účinku, farmakokinetika

Paritaprevir

Paritaprevir, dříve známý jako ABT-450, je NS3-4A protzový inhibitor, vážící se do katalytického místa enzymu a inhibující posttranslační úpravu virového polyproteinu. Jeho poloviční maximální efektivní koncentrace (EC50s) a intracelulární koncentrace potřebná k účinné protivirové aktivitě u genotypu HCV 1a a 1b je 1,0 a 0,21 nmol/l, resp. 0,18 a 0,43 nM [3,4]. Pokud je paritaprevir podán se silným inhibitorem cytochromu P-450 3A4 ritonavirem, plocha pod křivkou paritapreviru vzroste 48× a nejvyšší koncentrace 28×. Přidání ritonaviru rovněž prodlouží biologický poločas paritapreviru, což umožní jeho podávání 1× denně [3]. Po perorálním podání dosáhneme maximální expozice paritapreviru/ritonaviru zhruba za 4 hod. Biologická dostupnost paritapreviru je 50 %, s významnou vazbou na plazmatické proteiny, a má středně velký distribuční objem (16,7 l). Paritaprevir je metabolizován pomocí CYP3A4 a 3A5 a je vylučován v převážné míře stolicí (90 %) [1,4,5].

Ombitasvir

Ombitasvir, dříve známý jako ABT-267, se váže na doménu 1 NS5A nestrukturálního proteinu a blokuje jeho schopnost regulace množení HCV v replikačním komplexu, navíc zabraňuje kompletaci a uvolňování virových částic [1,6,7]. Jeho EC50 pro subtypy HCV 1a a 1b je 14 a 5 pmol/l. Stejně jako paritaprevir dosahuje maximální plazmatické koncentrace zhruba za 4 hod, s biologickou dostupností 50 %. Je charakterizován významnou vazbou na plazmatické proteiny a má vysoký distribuční objem (50 l). Ombitasvir podléhá amidové hydrolýze a následně oxidaci za vzniku protivirově neúčinných metabolitů. Je primárně vylučován stolicí (90 %), jeho eliminační poločas je 20 hod [8,9].

Dasabuvir

Dasabuvir, dříve známý jako ABT-333, je non-nukleosidový inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy (RdRp), váže se k jednomu ze čtyř alosterických míst enzymu, naruší tak konformaci RdRp, a tím blokuje její katalytickou aktivitu. Jeho EC50s a intracelulární koncentrace je 7,7 a 1,8 nmol/l a 2,8 a 3,7 nM pro subtypy HCV 1a, resp. 1b [2,10].

Dasabuvir a ombitasvir mají podobnou absorbční farmakokinetiku, s biologickou dostupností 50 % po perorálním podání. Dasabuvir je rovněž významně vázán na plazmatické proteiny a má extrémní distribuční objem (396 l). Je metabolizován na aktivní metabolit pomocí cytochromu CYP2C8. Dasabuvir je téměř kompletně eliminován stolicí (94 %), jeho eliminační poločas je 6 hod [10,11].

Vzhledem k významnému jaternímu metabolizmu je důležitá farmakokinetika 3D kombinace u pacientů s poruchou funkce jater. U pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou (funkční klasifikace Child-Pugh A) není farmakokinetika zásadně odlišná. U nemocných se středně závažným jaterním poškozením, klasifikace Child-Pugh B, je expozice paritapreviru zvýšena o 62 %. Pacienti se závažnou jaterní dysfunkcí (Child-Pugh C) mají expozici paritapreviru významně zvýšenou (920 %), expozice ombitasviru je snížena (52 %) a dasabuviru zvýšena (320 %). Eliminační poločas paritapreviru je významně prodloužen u pacientů s významnou jaterní dysfunkcí (zhruba 3×). Z tohoto důvodu není léčba 3D indikována u nemocných s jaterní cirhózou a středně závažnou a závažnou jaterní dysfunkcí (funkční klasifikace Child-Pugh B a C) [1,2,12].

Úprava dávky 3D kombinace není nutná u pacientů s renální insuficiencí, eliminační poločasy nejsou u těchto pacientů signifikantně odlišné vč. pacientů léčených pravidelnou hemodialýzou [1,2].

Registrace trojkombinační léčby ritonavirem potencovaným paritaprevirem, ombitasvirem a dasabuvirem byla podložena klinickými studiemi fáze III a IIIb, s podáním RBV nebo bez něj. Primárním cílem stud bylo dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR12) odpovídající kompletní eradikaci viru, tedy nedetekovatelné HCV RNA v krvi 12 dnů po ukončení terapie [13]. Virologické selhání během léčby bylo definováno jako HCV RNA ≥ 25 IU/ml v průběhu terapie po dosažení HCV RNA negativity nebo zvýšení koncentrace HCV RNA o > 1 log10 IU/ml oproti výchozím hodnotám. Relaps HCV infekce byl definován jako HCV RNA ≥ 25 IU/ml po ukončení léčby. Všechny studie zařazovaly pacienty ve věku 18−75 let, s koncentrací HCV RNA v séru > 10 000 IU/ml, 1 000 IU/ml ve studii Turquoise III. Stadium jaterní fibrózy bylo hodnoceno neinvazivními metodami (Fibrotest a APRI, Fibroscan) nebo pomocí jaterní biopsie. Dávky podávaných léků byly ve všech studch shodné, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg a ombitasvir 25 mg denně v jedné dávce, dasabuvir byl podáván v dávce 250 mg 2× denně. Pokud byl podáván RBV, jeho dávka byla stanovena dle tělesné hmotnosti pacienta, 1 000 mg pod 75 kg a 1 200 mg při váze nad 75 kg.

Studie SAPHIRE-I byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, léčili se naivní pacienti se subtypem HCV 1a nebo 1b bez cirhózy, po dobu 12 týdnů [14]. Z celkového počtu 631 pacientů dosáhlo SVR 98 % pacientů se subtypem viru 1b a 95 % pacientů se subtypem 1a. Dosažení SVR nebylo ovlivněno genotypem IL28B, rasou, stupněm fibrózy ani koncentrací HCV RNA před zahájením léčby. Pouze BMI (body mass index) > 30 kg/m2 byl asociován s nižší účinností, ale SVR i přesto dosáhlo 91,5 % s touto hodnotou BMI.

U dříve neúspěšně léčených nemocných dvojkombinací pegylovaného interferonu alfa (PEG-IFN-α)  a RBV bez cirhózy ve studii SAPHIRE-II bylo dosaženo SVR v 97 % u subtypu 1b a 96 % u subtypu 1a při použití RBV [15]. Bylo léčeno celkem 394 nemocných, procento dosažených SVR se signifikantně nelišilo u pacientů s relapsem infekce (95,3 %), parclní odpovědí (100 %) nebo nullresponse (95,2 %) k PEG-IFN-α a RBV. Výsledkem léčby nebyl ovlivněn žádný z prediktorů odpovědi na léčbu zmíněný výše. Pouze u 2,4 % pacientů došlo k relapsu po ukončení léčby.

Studie PEARL-III a -IV hodnotily nutnost podávání RBV u pacientů s genotypem HCV 1 bez cirhózy [16]. Celkem 419 dosud neléčených pacientů s genotypem 1b bylo léčeno ve studii PEARL-III a dosáhli 99% SVR jak s RBV, tak bez podání RBV. Dva pacienti ve větvi bez RBV byli ztraceni ze sledování po ukončení léčby, proto u nich SVR nebylo možno hodnotit. Jeden nemocný virologicky selhal ve větvi s RBV již v průběhu léčby. Nikdo z pacientů nezaznamenal relaps HCV infekce po ukončení léčby. Studie PEARL-IV zařadila 305 naivních pacientů s genotypem 1a, byli léčeni 12 týdnů. Studie dokládá nutnost užití RBV u genotypu 1a –  12týdenní léčbou s RBV dosáhlo SVR 97 % pacientů, zatímco bez RBV pouze 90 %. Z prodloužení léčby na 24 týdnů s RBV profitovali dříve neúspěšně léčení cirhotici s genotypem 1a.

Studie PEARL-II hodnotila účinnost 3D kombinace u pacientů dříve léčených, bez cirhózy, s genotypem 1b [17]. Jednalo se o otevřenou studii, která zahrnovala 179 pacientů. SVR dosáhlo 96,6 % pacientů ve větvi s RBV a 100 % pacientů ve větvi bez RBV. Nikdo ze tří nemocných, kteří nedosáhli SVR, neměl virologické selhání, dva pacienti ukončili léčbu pro nežádoucí účinky a u jednoho nebylo možno zhodnotit SVR12, neboť se nedostavil ke kontrolnímu vyšetření.

Studie TURQUOISE-II hodnotila bezpečnost a účinnost 3D režimu s RBV u naivních pacientů s HCV subtypem 1a i 1b a u nemocných, u kterých selhala předchozí léčba PEG-IFN-α a RBV, s dokumentovanou cirhózou [18]. Všichni pacienti měli plně kompenzovanou cirhózu (Child-Pugh skóre < 7), pacienti s předchozí anamnézou dekompenzace cirhózy či se známým hepatocelulárním karcinomem byli vyřazeni. Randomizováno bylo 380 pacientů, léčeni byli 12 nebo 24 týdnů s RBV. Účinnost léčby byla vysoká, SVR dosáhlo 12týdenní léčbou 92 % pacientů s genotypem 1 a 24týdenní léčbou s RBV 96 %, rozdíl v účinnosti mezi skupinami nebyl statisticky signifikantní (p = 0,09).

Studie TURQUOISE-III byla otevřená studie fáze IIIb, která studovala 12týdenní 3D léčbu na populaci 60 kompenzovaných cirhotiků. I bez použití RBV dosáhlo SVR 100 % pacientů s excelentní tolerancí léčby [19].

Studie GARNET testovala účinnost 8týdenní léčby 3D kombinací bez RBV u pacientů s genotypem 1b. Do studie bylo zařazeno 166 dosud neléčených pacientů bez cirhózy, s Metavir skóre F0–F3. SVR dosáhlo 161 ze 166 pacientů (97 %), 13 z 15 pacientů s fibrózou F3 dosáhlo SVR [20].

Studie RUBY-1 testovala účinnost a bezpečnost 3D režimu s RBV nebo bez něj u 20 pacientů s HCV infekcí bez cirhózy a s renální insuficiencí  (CKD (chronic kidney disease) 4, eGFR 15–30 ml/min/ /1,73 m2 a CKD 5, eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) [21]. RBV byl podáván pacientům s genotypem 1a v iniclní dávce 200 mg denně. SVR12 dosáhlo 90 % léčených pacientů. Dva pacienti nedosáhli SVR, nejednalo se však o virologické selhání léčby. Většina pacientů s genotypem 1a, kterým byl podáván RBV, vyvinula anémii, u devíti pacientů bylo podávání RBV ukončeno, u čtyř nemocných bylo nutno zvýšit dávku podávaného erytropoetinu.

HCV infekce představuje jednu z nejčastějších indikací k transplantaci jater v západních zemích.  Rekurence HCV v jaterním štěpu je téměř 100 %. Studie CORAL-I hodnotila účinnost a bezpečnost 3D režimu u pacientů po transplantaci jater s rekurencí HCV infekce v jaterním štěpu [22]. Léčba byla 24týdenní, u nemocných nejméně 12 měsíců po transplantaci, s Metavir skóre ≤ F2, se stabilní imunosupresí založenou na podávání takrolimu nebo cyklosporinu A, bez kortikoidů. Ze 34 zařazených pacientů dosáhlo SVR 12 i 24 celkem 33 nemocných (97 %). RBV byl podáván dle rozhodnutí lékaře, nejčastěji v dávce 600–800 mg.

Bezpečnost léčby, nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou 3D jsou nauzea, svědivka, nespavost, průjem, zvracení a anémie (při podávání 3D s RBV) [1,2]. Většina pacientů léčených v rámci klinických stud zaznamenala alespoň jeden nežádoucí účinek (79–97 % pacientů). Pacienti, kteří užívali RBV, byli častěji unavení, byl u nich častější výskyt nevolnosti, pruritu, vyrážky, nespavosti a zvýšení sérových koncentrací bilirubinu. Rovněž trpěli častěji námahovou dušností, aném, měli suchou kůži a kašel. Nežádoucí účinky byly rovněž častější při 24týdenní terapii. Přítomnost cirhózy neměla na incidenci nežádoucích účinků vliv. Závažné nežádoucí účinky a z nich vyplývající předčasné ukončení léčby bylo vzácné, v 0–3, resp. ve 2,2 % případů ve studijních větvích s RBV a 0–6,2 a 2,3 % ve větvích bez podávání RBV.

Lékové interakce

Paritaprevir a ritonavir jsou převážně metabolizovány v játrech systémem cytochromu CYP3A, dasabuvir je převážně metabolizován CYP2C8 a méně CYP3A4 [1,2]. Ombitasvir je hydrolyzován a oxidativně metabolizován. Paritaprevir je substrátem a inhibitorem organického aniontového transportního polypeptidu 1B1/B3, P-glykoproteinu (P-gp) a breast-cancer resistance proteinu (BCRP). Základním principem přítomnosti ritonaviru v 3D režimu je inhibice CYP3A, ale tento zároveň inhibuje BCRP a P-gp. Ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir jsou všechny substráty P-gp a BCRP.

Mechanizmy lékových interakcí nejčastěji podávaných léčivých přípravků byly studovány u celkem 228 pacientů s HCV [23,24]. Z důvodu lékových interakcí je kontraindikována souběžná léčba alfuzosinem, antiepileptiky (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin), antituberkulotiky (rifampicin), některými antiretrovirovými preparáty (např. efavirenz a lopinavir), je kontraindikováno rovněž současné užívání třezalky [1,2]. Úprava dávkování je nutná u antimykotik (ketokonazol), hypolipidemik, blokátorů kalciového kanálu, významná je interakce s imunosupresivy (cyklosporin A, takrolimus) vyžadující významnou redukci jejich dávky [22]. Dávkování 3D režimu zůstává ve všech případech  zachováno.

Před zahájením léčby je nutná kontrola souběžné medikace dle SPC podávaných léků, potenclní lékové interakce je rovněž možno ověřit na internetových stránkách univerzity v Liverpoolu (http: //www.hep-druginteractions.org/), použití této databáze je podpořeno doporučeným postupem léčby HCV infekce Evropské společnosti pro studium jater [13].

Dávkování

Režim 3D v léčbě chronické hepatitidy C u pacientů s genotypem 1 se skládá ze dvou léčivých přípravků, Viekirax® a Exviera®. Jedna potahovaná tableta přípravku Viekirax® obsahuje ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg a ritonavirum 50 mg. Denně se užívají dvě tablety v jedné dávce, obvykle ráno [1]. Jedna potahovaná tableta přípravku Exviera® obsahuje 250 mg dasabuviru. Doporučená dávka dasabuviru je 250 mg 2× denně (ráno a večer) [2].

Léčba trvá u pacientů s genotypem 1b obvykle 12 týdnů, může být zkrácena na 8 týdnů u dříve neléčených pacientů s fibrózou ≤ F2 dle Metavir skóre. U pacientů s genotypem 1a je součástí léčebného schématu RBV podávaný dle váhy pacienta.  Doporučená délka léčby je u genotypu 1a 12 týdnů u pacientů bez cirhózy, 24 týdnů u pacientů s cirhózou.

Závěr

Trojkombinační léčba paritaprevirem potencovaným ritonavirem spolu s ombitasvirem a dasabuvirem je vysoce účinná v léčbě chronické hepatitidy C u pacientů s genotypem 1, naivních i dříve léčených, vč. pacientů s jaterní cirhózou. Přidání RBV zvyšuje účinnost u pacientů s genotypem 1a. Výhodou léčebného režimu je kromě vysoké účinnosti rovněž velice dobrá tolerance a možnost použití u pacientů s chronickým selháním ledvin vč. pacientů chronicky hemodialyzovaných. Zkrácená, ale opět vysoce účinná 8týdenní léčba je optimálním léčebným postupem pro pacienty s genotypem 1b, bez významné fibrózy jater. Limitací použití 3D kombinace mohou být potenclní lékové interakce, které jsou ve většině případů řešitelné úpravou souběžně podávané medikace.

 

Literatura

1. European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Viekirax. [online]. Dostupné z: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_ library/EPAR_-_Product_Information/human/003839/WC500183 997.pdf.

2. European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Exviera.  [online]. Dostupné z: http: //www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003837/WC500182233.pdf.

3. Pilot-Matias T, Tripathi R, Cohen D et al. In vitro and in vivo antiviral activity and resistance profile of the hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor ABT-450. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59 (2):  988–997. doi: 10.1128/AAC.04227-14.

4. Gentile I, Borgia F, Buonomo AR et al. ABT-450: a novel protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. Curr Med Chem 2014; 21 (28): 3261–3270.

5. Badri P, Dutta S, Coakley E et al. Pharmacokinetics and dose recommendations for cyclosporine and tacrolimus when coadministered with ABT-450, ombitasvir, and dasabuvir. Am J Transplant 2015; 15 (5): 1313–1322. doi: 10.1111/ajt.13111.

6. Fridell RA, Qiu D, Valera L et al. Distinct functions of NS5A in hepatitis C virus RNA replication uncovered by studies with the NS5A inhibitor BMS-790052. J Virol 2011; 85 (14): 7312–7320. doi: 10.1128/JVI.00253-11.

7. DeGoey DA, Randolph JT, Liu D et al. Discovery of ABT-267, a pan-genotypic inhibitor of HCV NS5A. J Med Chem 2014; 57 (5):  2047–2057. doi: 10.1021/jm401398x.

8. Gentile I, Buonomo AR, Borgia G. Ombitasvir: a potent pan-genotypic inhibitor of NS5A for the treatment of hepatitis C virus infection. Expert Rev Anti Infect Ther 2014; 12 (9): 1033–1043. doi: 10.1586/14787210.2014.940898.

9. Krishnan P, Beyer J, Mistry N et al. In vitro and in vivo antiviral activity and resistance profile of ombitasvir, an inhibitor of hepatitis C virus NS5A. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59 (2): 979–987. doi: 10.1128/AAC.04226-14.

10. Gentile I, Buonomo AR, Borgia G. Dasabuvir: A Non-Nucleoside Inhibitor of NS5B for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. Rev Recent Clin Trials 2014; 9 (2): 115–123.

11. Kati W, Koev G, Irvin M et al. In vitro activity and resistance profile of dasabuvir, a nonnucleoside hepatitis C virus polymerase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59 (3): 1505–1511. doi: 10.1128/AAC.04619-14.

12. Khatri A, Menon RM, Marbury TC et al. Pharmacokinetics and  safety of co-administered paritaprevir plus ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir in hepatic impairment. J Hepatol 2015; 63 (4): 805–812. doi: 10.1016/j.jhep.2015.05.029.

13. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66 (1):  153–194. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001.

14. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370 (17): 1594–1603. doi: 10.1056/NEJMoa1315722.

15. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370 (17): 1604–1614. doi: 10.1056/NEJMoa1401561.

16. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370 (21): 1983–1992. doi: 10.1056/NEJMoa1402338.

17. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147 (2):  359–365. doi: 10.1053/j.gastro.2014.04.045.

18. Poordad F, Hezode C, Trinh R et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370 (21): 1973–1982. doi: 10.1056/NEJMoa1402869.

19. Feld JJ, Moreno C, Trinh R et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2016; 64 (2):  301–307. doi: 10.1016/j.jhep.2015.10.005.

20. Welzel TM, Zeuzem S, Dumas EO et al. GARNET: High SVR rates following 8-week treatment with ombitasvir/paritparevir/ritonavir a dasabuvir with HCV genotype 1b infection. New perspectives in hepatitis C virus infection – The roadmap for cure. Presented at: EASL/ /AASLD special conference. Paris, September 23–24, 2016. Abstract 163.

21. Pockros PJ, Reddy KR, Mantry PS et al. Efficacy of Direct-Acting Antiviral Combination for Patients With Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection and Severe Renal Impairment or End-Stage Renal Disease. Gastroenterology 2016; 150 (7): 1590–1598. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.078.

22. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med 2014; 371 (25): 2375–2382. doi: 10.1056/NEJMoa1408921.

23. Menon RM, Badri PS, Wang T et al. Drug-drug interaction profile of the all-oral anti-hepatitis C virus regimen of paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir. J Hepatol 2015; 63 (1): 20–29. doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.026.

24. Lalezari J, Sullivan JG, Varunok P et al. Ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir plus ribavirin in HCV genotype 1-infected patients on methadone or buprenorphine. J Hepatol 2015; 63 (2): 364–369. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.029.

 

MUDr. Jan Šperl, CSc.

Klinika hepatogastroenterologie  Transplantcentrum, IKEM, Praha