Úvod

Infekce virem hepatitidy C (HCV) je jednou z nejčastějších příčin chronického onemocnění jater a celosvětově postihuje asi 170 mil. lidí [1]. HCV je malý, obalený virus z čeledi Flaviviridae, je popsáno celkem šest genotypů [2,3]. Celosvětová prevalence infekce HCV se pohybuje v běžné populaci kolem 2,8 % [4].

Séroprevalenční studie provedená v roce 2015 v ČR na 3 000 jedinců pak zjistila prevalenci anti-HCV protilátek u 1,67 %, z čehož bylo viremických 0,93 % osob [5]. Do roku 2007 byla většina HCV pozitivních jedinců v ČR infikována genotypem viru 1b [6], v roce 2015 je zastoupení jednotlivých genotypů v ČR následující – 25 % 1a, 25 % 1b, 46,4 % genotyp 3 [5].

Závažnost jaterního onemocnění způsobeného HCV může být různá, od zcela asymptomatické chronické infekce s mírnou elevací aktivit jaterních enzymů až po jaterní cirhózu komplikovanou jaterním selháním či hepatocelulárním karcinomem (HCC) [7].

Cílem terapie HCV infekce je dosažení kompletní eradikace viru, která je definována jako dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR12 a SVR24) odpovídající nedetekovatelné HCV RNA v krvi 12 nebo 24 týdnů po ukončení terapie [8]. Úspěšná protivirová léčba brání rozvoji komplikací HCV, vč. progrese jaterní fibrózy a dekompenzace jaterní cirhózy, snižuje riziko vzniku HCC [9].

Mechanizmus účinku

HCV je tvořen jednovláknovou, pozitivní RNA, která se skládá z 5’ nekódující oblasti (NCR – non-coding region), která obsahuje vnitřní ribozomální vstupní místo, dále z otevřeného čtecího rámce, který kóduje strukturální a nestrukturální proteiny, a 3’ NCR. Strukturální proteiny, ze kterých se skládá virová částice, zahrnují core protein a obalové (envelope) proteiny E1 a E2. Nestrukturální proteiny zahrnují potom p7 iontový kanál, NS2-2 proteázu, NS3 serinovou proteázu a RNA helikázu, NS4A polypeptid, NS4B a NS5A proteiny a NS5B RNA dependentní RNA polymerázu (RdRp) [2]. HCV infekce představuje velmi dynamický proces s životním poločasem viru pouze několik hodin a produkcí přibližně 1012 virových částic denně [10]. Díky třídimenzionálním modelům klíčových enzymů replikačního cyklu HCV byly poznány jednotlivé kroky replikace HCV a zároveň potenciální cíle nových léků, přímo působících antivirotik (DAA – direct-acting antivirals), malých molekul s významnou aktivitou proti jednotlivým enzymům replikačního cyklu viru.

Replikační cyklus HCV může být zablokován v několika krocích [11–13]. Skupiny DAA, které jsou v současné době k dispozici, zahrnují NS3/4A proteázové inhibitory, nukleotidová analoga – inhibitory RdRp, non-nukleosidové inhibitory RdRp a inhibitory NS5A proteinu. Léky se liší svou protivirovou aktivitou proti jednotlivým genotypům viru a rezistenční bariérou.

NS3/4A proteázové inhibitory se váží do katalytického místa enzymu a inhibují posttranslační úpravu virového polyproteinu. NS3/4A inhibitory první vlny první generace, boceprevir a telaprevir, účinkovaly převážně proti genotypu 1, měly nízkou rezistenční bariéru a četné nežádoucí účinky. Druhá vlna první generace NS3/4A inhibitorů je účinná proti genotypům 1, 2 a 4, nikoli však proti genotypu 3. Tyto léky mají rovněž nízkou rezistenční bariéru. Účinek některých může být potencován kombinací s ritonavirem, což umožní prodloužení dávkovacího intervalu a zvýšení expozice léku. Druhá generace NS3/4A inhibitorů je účinná proti všem genotypům viru (tzv. pangenotypální účinnost) a má vyšší rezistenční bariéru než generace první.

Nukleotidová analoga účinkují jako falešné substráty RdRp a způsobí předčasné ukončení nově tvořeného řetězce virové RNA. Před jejich začleněním do řetězce je nutná dvojí fosforylace, aby mohly být funkční v cílovém místě. Nukleotidová analoga fungují pangenotypálně a mají vysokou rezistenční bariéru.

Non-nukleosidové inhibitory RdRp se váží k jednomu ze čtyř alosterických míst enzymu, naruší tak konformaci RdRp, a tím blokují její katalytickou aktivitu. Non-nukleosidové inhibitory, které jsou v současné době k dispozici, jsou obecně účinné proti genotypu 1 a mají nízkou rezistenční bariéru.

Inhibitory NS5A se váží na doménu 1 NS5A nestrukturálního proteinu a blokují jeho schopnost regulace množení HCV v replikačním komplexu, navíc zabraňují kompletaci a uvolňování virových částic. Některé z první generace NS5A inhibitorů jsou pangenotypální, jiné mají nízkou aktivitu proti genotypu 3. Mají rovněž nízkou rezistenční bariéru. NS5A inhibitory druhé generace jsou účinné napříč genotypy a jejich rezistenční bariéra je vyšší oproti NS5A inhibitorům první generace.

Glecaprevir

Glecaprevir (GLE, dříve ABT-493) je inhibitor NS3/4A serinové HCV proteázy s vysokou protivirovou aktivitou. GLE neinhibuje proteázy lidské, in vitro jsou hodnoty jeho maximální účinné koncentrace (EC50) ≤ 5 nanomolární při použití napříč všemi genotypy HCV a vykazuje méně než pětinásobné snížení účinnosti proti nejvýznamnějším substitucím asociovaným s rezistencí (RAS) proti dosud užívaným proteázovým inhibitorům, jako jsou R155 a D168.

Pibrentasvir

Pibrentasvir (PIB, dříve ABT-530) má hodnoty maximální účinné koncentrace (EC50) podobně ≤ 5 nanomolární pro všechny genotypy HCV. Jeho protivirová účinnost zůstává zachována i v případě přítomnosti NS5A RAS Y93H (6,7× vyšší EC50), která je spojena se sníženou citlivostí HCV k ostatním NS5A inhibitorům, jako jsou ledipasvir (3 294násobné zvýšení EC50), daclatasvir (1 600násobné zvýšení EC50) a velpatasvir (609násobné zvýšení EC50) [14,15].

Kombinace GLE a PIB je určena k léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C a genotypy 1−6, má tedy pangenotypální účinnost. Oba léky mají vysokou rezistenční bariéru i protivirovou účinnost [16]. Jedná se o fixní kombinaci dvou antivirotik, která je podávána v jedné denní dávce. Oba léky podléhají pouze minimálně metabolizmu v játrech a jsou primárně vylučovány žlučí. Renální exkrece je < 1 %. Ve většině případů není potřeba úprava dávky souběžně podávané medikace, rovněž hladiny GLE a PIB nejsou sou?asn? pod?vančasně podávanou medikací ovlivněny [17,18].

Účinnost režimu GLE/PIB byla testována ve studiích fáze II a III u dospělých pacientů dříve neléčených, po předchozím selhání léčby vč. DAA, u pacientů bez cirhózy i nemocných s kompenzovanou cirhózou na podkladě HCV infekce.

Výsledky klinických studií

Studie Surveyor-I byla randomizovaná, otevřená studie fáze II hodnotící účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku GLE v kombinaci s PIB, s podáním ribavirinu (RBV) nebo bez něj, u pacientů s HCV infekcí a genotypy 1, 4, 5 a 6, vč. pacientů s kompenzovanou cirhózou [19]. Do studie byli zařazeni i nemocní, u nichž selhala léčba pegylovaným interferonem alfa (PEG-IFN-α) a RBV. Studie Surveyor-II byla randomizovaná, otevřená studie fáze II hodnotící účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku GLE v kombinaci s PIB, s podáním RBV nebo bez něj, u pacientů s HCV infekcí a genotypy 2, 3, 4, 5 nebo 6, vč. pacientů s kompenzovanou cirhózou [19]. Rovněž do této studie byli zařazeni i nemocní, u nichž selhala léčba PEG-IFN-α a RBV. Primárním cílem obou studií Surveyor byla účinnost, tedy dosažení SVR12. Pacienti s HCV genotypem 1 byli léčeni GLE 200 mg spolu s PIB 120 mg celkem 12 týdnů. Pacienti s HCV genotypem 3 byli randomizováni 1: 1 a dostávali 300 mg GLE se 120 mg PIB s RBV nebo bez něj ve fixní dávce 800 mg denně. Obě studie byly otevřené a neměly větev s placebem. Celkem bylo hodnoceno 27 pacientů s genotypem 1 (z nichž byla většina infikována subtypem 1a) a 55 pacientů s genotypem 3. Všichni pacienti dokončili plánovaných 12 týdnů léčby. U pacientů s genotypem 1 byla účinnost 96 % (26 z 27 dosáhlo SVR). U pacientů s genotypem 3 léčených GLE 300 mg byla účinnost 96 % (27 z 28 SVR12). SVR12 dosáhlo 100 % (27 z 27) pacientů s cirhózou a genotypem 3, kteří užívali GLE 300 mg a PIB 120 mg spolu s 800 mg RBV. Celkem 74 % pacientů ve studii zaznamenalo v průběhu 12týdenní léčby nežádoucí účinek, ale většina z nich byla nezávažná nebo středně závažná. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolesti hlavy, průjem a únava. Nežádoucí účinky byly významně častější u pacientů, kteří byli léčeni GLE, PIB a RBV. Závažné nežádoucí účinky byly popsány u pěti pacientů, čtyři z nich neměly souvislost s terapií. U žádného pacienta s cirhózou nedošlo v průběhu studie k dekompenzaci onemocnění.

Studie Surveyor zahrnuly pacienty, kteří jsou v dnešní době považováni za obtížně léčitelné, zejména pak pacienty s genotypem 3 a cirhózou, kteří selhali v předchozí léčbě. Protivirová kombinace GLE s PIB prokázala vysokou protivirovou účinnost i u této skupiny pacientů [19].

Studie Endurance-I fáze III hodnotila protivirovou účinnost a bezpečnost kombinace GLE 300 mg a PIB 120 mg u pacientů s genotypem 1 bez cirhózy [20]. Doba léčby byla 8 nebo 12 týdnů.  Zařazeni byli jak naivní pacienti, tak ti, kteří selhali v léčbě PEG-IFN-α a RBV nebo při léčbě sofosbuvirem a RBV s nebo bez PEG-IFN-α. Primárním cílem bylo dosažení SVR12. Do 8týdenní větve bylo randomizováno 351 pacientů, 12týdenní léčbu dostalo celkem 352 pacientů. Krátkou, 8týdenní léčbou dosáhlo SVR12 99 % nemocných (348 z 351) s genotypem 1. Osmitýdenní léčba nebyla méně účinná než léčba 12týdenní, jejíž účinnost byla 99,7 % (331 z 332 SVR12). Nežádoucí účinky byly pozorovány u 62 a 66 % pacientů v průběhu 8-, resp. 12týdenní léčby, závažné nežádoucí účinky nebyly v souvislosti s podávanou léčbou zaznamenány (celkem 1 % v obou větvích).

Studie Endurance-II byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost fixní kombinace GLE 300 mg a PIB 120 mg [21]. Do studie byli zařazení pacienti s HCV genotypem 2, bez cirhózy, naivní nebo již dříve léčení. Celkem 202 pacientů zahájilo léčbu bezprostředně a léčba trvala 12 týdnů. U 100 pacientů byla léčba odložena, bylo jim podáváno placebo a účinnou látku obdrželi následně, opět na 12 týdnů. SVR12 dosáhlo 99 % (195 ze 196) hodnocených pacientů, jeden případ selhání byl klasifikován jako nevirologické selhání a pacient dosáhl SVR4. Nežádoucí účinky mělo 65 % pacientů ve větvi, která zahájila léčbu ihned, a 58 % pacientů, jimž bylo podáváno nejdříve placebo. Nikdo ze zařazených neukončil léčbu pro nežádoucí účinky, nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolesti hlavy a únava. Závažný nežádoucí účinek byl popsán shodně u 1 % léčených v obou větvích.

Studie Endurance-III byla randomizovaná, multicentrická studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost fixní kombinace GLE 300 mg a PIB 120 mg podávaného po dobu 8 nebo 12 týdnů ve srovnání s kombinací sofosbuviru 400 mg a daclatasviru 60 mg (doba léčby 12 týdnů) u pacientů s genotypem 3, dosud neléčených a bez cirhózy. V 8týdenní větvi dosáhlo SVR 149 ze 157 pacientů (SVR 95 %), data z 12týdenních větví dosud nebyla prezentována [22,23].

Studie Magellan-I byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost GLE s PIB u pacientů s genotypem 1, kteří selhali v předchozí léčbě DAA, bez cirhózy [24]. Mohlo jít o selhání DAA v průběhu léčby nebo o relaps po jejím ukončení. Primárním cílem hodnocení bylo dosažení SVR12. Pacienti byli léčeni fixní kombinací GLE 300 mg a PIB 120 mg denně, randomizováni k podávání RBV v poměru 1: 1. Doba léčby byla 12 týdnů. V původním protokolu byla větev s nižší dávkou GLE 200 mg, do níž byl nábor zastaven po randomizaci šesti pacientů. Zařazení pacienti byli stratifikováni podle subtypu HCV (1a vs. 1b) a podle předchozí léčby – selhání při léčbě NS5A inbibitorem nebo NS3/4 inhibitorem. Celkem 50 pacientů bylo randomizováno a obdrželo alespoň jednu dávku studijní medikace; 84 % pacientů bylo infikováno subtypem viru 1a, 50 % pacientů dostávalo v předchozí léčbě NS5A inhibitor, 84 % NS3/4A inhibitor, 54 % NS5B polymerázový inhibitor.

Celkově dle intent-to-treat analýzy dosáhlo SVR12 92 % (46 z 50) pacientů, kteří byli léčeni GLE 300 mg a PIB 120 mg s RBV nebo bez něj. Ve větvi s nižší dávkou GLE 200 mg byla SVR12 100 %. Ve větvi GLE/PIB + RBV dosáhlo SVR 95 % (21 z 22) pacientů, zatímco ve větvi bez RBV dosáhlo SVR pouze 86 % (19 z 22) pacientů. Virologické selhání bylo popsáno u jednoho pacienta v každé z větví, ostatní pacienti, kteří dle protokolu nedosáhli SVR, se nedostavili na plánovanou kontrolu v týdnu 12 po ukončení léčby. Pokud se vyřadí z hodnocení pacienti, kteří SVR nedosáhli z důvodu nevirologického selhání, pak je SVR 100 % (redukovaná dávka GLE/PIB), 95 % při léčbě GLE/PIB a 95 % při léčbě GLE/PIB/RBV.

Ve studii byla zaznamenána dvě virologická selhání. Oba pacienti dodržovali léčebný režim a měli v průběhu léčby adekvátní hladiny podávaných léků. První z pacientů měl fenomén průlomu v týdnu 8 terapie GLE 300 mg/PIB 120 mg. Tento pacient měl již před léčbou RAS v NS3 (Y56H, D168A/T) i NS5A (M28V, Q30R a H58C) oblasti. V okamžiku selhání léčby byly prokázány další RAS V36M v NS3 oblasti a M28G v NS5A oblasti. Pacient měl Crohnovu chorobu, užíval imunosupresivní léčbu a v minulosti podstoupil ileocékální resekci. Druhý pacient, u kterého léčba selhala, měl relaps v týdnu 4 po ukončení terapie GLE 300 mg/PIB 120 mg/RBV 800 mg. U tohoto pacienta byly prokázány bazální RAS NS5A L31M a H58D, v oblasti NS3 nebyly RAS prokázány. V okamžiku relapsu byly prokázány léčbou indukované RAS A156V v oblasti NS3 a Q30R v oblasti NS5A.

Pokud hodnotíme pravděpodobnost dosažení SVR na základě přítomnosti RAS před léčbou při hranici detekce RAS 15 %, pak pacienti bez RAS dosáhli SVR ve 100 % (10 z 10), pokud měli RAS pouze v jedné z oblastí, pak byla SVR 100 % (14 ze 14) v případě RAS v oblasti NS3, 91 % (10 z 11) v případě RAS v oblasti NS5A a 93 % (14 z 15), pokud byly RAS detekovány v oblastech obou.

Bezpečnost a snášenlivost

Mírné a středně závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 84 % pacientů. Více než 10 % pacientů si stěžovalo na únavu, bolest hlavy, nauzeu a nespavost. Nežádoucí účinky byly častější ve větvi s podáváním RBV. Závažné nežádoucí účinky byly celkově dva, nesouvisely však s podávanou protivirovou terapií.

Kombinace GLE a PIB prokázala vysokou protivirovou účinnost nezávisle na dříve podávané léčbě jinými DAA a přítomnosti RAS u pacientů s genotypem 1 bez cirhózy [24]. Tato kombinace může představovat do budoucna účinnou léčebnou strategii pro tyto nyní obtížně léčitelné pacienty.

Závěr

Obrovský pokrok v léčbě hepatitidy C v posledních 5 letech vedl k situaci, že teoreticky všichni infikovaní jedinci mohou být léčeni díky skvělé toleranci nových DAA, pokud o své infekci vědí a k léčbě mají přístup. Do budoucna bude jistě méně a méně podáván RBV, krom velmi obtížně léčitelných pacientů. V době DAA jsou, na rozdíl od nedávné doby, nejobtížněji léčitelní pacienti s genotypem 3. Tato situace bude v blízké budoucnosti vyřešena zavedením next generation léčebných režimů, jako je kombinace GLE/PIB. Eliminace HCV infekce v zemích s dostatečnými finančními zdroji se zdá být, díky vysoce účinné léčbě, v blízké budoucnosti reálná [25], je tedy možné, že se léčebné režimy, které nyní nazýváme next generation, stanou  brzy také generací poslední.

 

Literatura

1. Cooke GS, Lemoine M, Thursz M et al. Viral hepatitis and the Global Burden of Disease: a need to regroup. J Viral Hepat 2013; 20 (9):  600–601. doi: 10.1111/jvh.12123.

2. Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol 2007; 5 (6): 453–463.

3. Simmonds P, Bukh J, Combet C et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42 (4): 962–973.

4. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013; 57 (4): 1333–1342. doi: 10.1002/hep.26141.

5. Chlibek R, Sosovickova R, Gal P et al. Hepatitis C prevalence in the general adult population in the Czech Republic – results of a seroprevalence study. Presented at: XX. česko-slovenský kongres o infekčních nemocech. Karlovy Vary, 15.–17. 6. 2016.

6. Cornberg M, Razavi HA, Alberti A et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int 2011; 31 (Suppl 2): 30–60. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02539.x.

7. Asselah T, Bieche I, Sabbagh A et al. Gene expression and hepatitis C virus infection. Gut 2009; 58 (6): 846–858. doi: 10.1136/gut.2008.166348.

8. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2016; 66 (1):  153–194. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001.

9. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012; 308 (24): 2584–2593. doi: 10.1001/jama.2012.144878.

10. Neumann AU, Lam NP, Dahari H et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. Science 1998; 282 (5386): 103–107.

11. Bartenschlager R, Lohmann V, Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Nat Rev Microbiol 2013; 11 (7): 482–496. doi: 10.1038/nrmicro3046.

12. Pawlotsky JM. The science of direct-acting antiviral and host-targeted agent therapy. Antivir Ther 2012; 17 (6 Pt B): 1109–1117. doi: 10.3851/IMP2423.

13. Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology 2014; 146 (5): 1176–1192. doi: 10.1053/j.gastro.2014.03.003.

14. Ng TI, Krishnan P, Pilot-Matias T et al. In Vitro Antiviral Activity and Resistance Profile of the Next Generation Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor Pibrentasvir. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61 (5): e02558-16. doi: 10.1128/AAC.02558-16.

15. Gao M. Antiviral activity and resistance of HCV NS5A replication complex inhibitors. Curr Opin Virol 2013; 3 (5): 514–520. doi: 10.1016/j.coviro.2013.06.014.

16. Lawitz EJ, O’Riordan WD, Asatryan A et al. Potent Antiviral Activities of the Direct-Acting Antivirals ABT-493 and ABT-530 with Three-Day Monotherapy for Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection. Antimicrob Agents Chemother 2015; 60 (3): 1546–1555. doi: 10.1128/AAC.02264-15.

17. Kosloski MP, Dutta S, Pugatch D et al. ABT-493 and ABT-530 combination demonstrated minimal potential for CYP-mediated drug-drug interactions. Presented at: The International Liver Congress. Barcelona, April 13–17, 2016.

18. Lin CW, Liu W, Asatryan A et al. Steady-state pharmakokinetics and safety of coadministration of pan-genotypic, direct acting protease inhibitor, ABT-493 with pan-genotypic NS5A inhibitor, ABT 530, in healthy adult subjects. Presented at: The International Liver Congress 2015. Vienna, April 22–26, 2016.

19. Gane E, Poordad F, Wang S et al. High Efficacy of ABT-493 and ABT-530 Treatment in Patients With HCV Genotype 1 or 3 Infection and Compensated Cirrhosis. Gastroenterology 2016; 151 (4): 651–659. doi: 10.1053/j.gastro.2016.07.020.

20. Zeuzem S et al. Efficacy and Safety of 8-versus 12-week Treatment with ABT-493/ABT-530 in patients with Chronic HCV Genotype 1 Infection. The Liver Meeting 2016. Boston, USA. Hepatology 2016.

21. Kowdley K, Colombo M, Zadeikis N et al. ENDURANCE-2: Safety and Efficacy of ABT-493/ABT-530 in Hepatitis C Virus Genotype 2-infected Patients without Cirrhosis, a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Presented at: The Liver Meeting, November 11–15, 2016.

22. Eight Weeks of Treatment with AbbVie’s Investigational, Pan-Genotypic Regimen of Glecaprevir/Pibrentasvir (G/P) Achieved High SVR Rates Across All Major Genotypes of Chronic Hepatitis C. [online]. Available from: https: //news.abbvie.com/news/eight-weeks-treatment-with-abbvies-investigational-pan-genotypic-regimen-glecaprevirpibrentasvir-gp-achieved-high-svr-rates-across-all-major-genotypes-chronic-hepatitis-c.htm.

23. ClinicalTrials.gov. A Study Comparing Efficacy and Safety of ABT-493/ABT-530 to Sofosbuvir Dosed With Daclatasvir in Adults With HCV Genotype 3 Infection (ENDURANCE-3). [online]. Available from: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02640157?term=endurance+3&rank=1.

24. Poordad F, Felizarta F, Asatryan A et al. Glecaprevir and Pibrentasvir for 12 Weeks for HCV Genotype 1 Infection and Prior Direct-acting Antiviral Treatment. Hepatology 2017. In press. doi: 10.1002/hep.29081.

25. Wedemeyer H, Duberg AS, Buti M et al. Strategies to manage hepatitis C virus (HCV) disease burden. J Viral Hepat 2014; 21 (Suppl 1): 60–89. doi: 10.1111/jvh.12249.

 

MUDr. Soňa Fraňková

Klinika hepatogastroenterologie

Transplantcentrum, IKEM, Praha