Úvod

Ursodeoxycholová kyselina (UDCA – ursodeoxycholic acid) je látka přírodního původu, byla používána jako hlavní složka sušené žluči čínského černého medvěda již v tradiční čínské medicíně [1–4]. Na základě medicíny založené na důkazech se UDCA používá asi 30 let. Je to hydrofilní žlučová kyselina (ŽK), fyziologicky přítomná v malém množství i v lidské žluči [5]. Schválenými indikacemi použití UDCA v ČR jsou

disoluce nekalcifikovaných žlučových kamenů, primární biliární cirhóza (PBC) I. a II. stadia, primární sklerotizující cholangoitida (PSC), hepatitida různé etiologie s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu a poruchy jater a žlučových cest u cystické fibrózy u dětí ve věku od 6 do 18 let [6].

Mechanizmy účinku

UDCA vykazuje celou řadu biologických aktivit a její vnímání jako pouhé hydrofilní ŽK nařeďující ostatní toxičtější ŽK se ve světle objevů jejích molekulárních mechanizmů působení posunulo směrem k chápání UDCA jako možné signální molekuly s imunoregulačními účinky, jako látky ovlivňující apoptózu a jako látky se specifickým působením na regulační jaderné a membránové receptory.

Změna hydrofilního indexu žluči

Při terapeutické dávce (13–15 mg/kg) se zvyšuje podíl UDCA na celkovém poolu ŽK z původních asi 4 až na cca 60 % a tím, že je UDCA hydrofilnější než ostatní přirozené (a toxičtější) ŽK jako např. chenodeoxycholová kyselina, cholová kyselina, deoxycholová kyselina (obr. 1), mění celkové hydrofilně-lipofilní vlastnosti žluči a jejich schopnost prostupovat membránami a poškozovat je [7]. Tyto změny však nejsou provázeny změnami v celkovém obsahu ŽK v séru.

 

„Bikarbonátový deštník“ a zlepšení transportu ŽK v cholangiocytech

Nedostatek bikarbonátu přispívá ke koncentraci toxických ŽK v cholangiocytech, a tak i k poškození cholangiocytů [8]. Sekrece bikarbonátu do kanalikulárního lumen zde zachovává alkalické pH, a tím chrání hepatocyty a cholangiocyty před nekontrolovanou zpětnou difuzí protonovaných konjugátů ŽK s glycinem nebo taurinem [9]. UDCA stimuluje sekreci bikarbonátu jednak zvýšením exprese a současně i posttranskripční stimulací transportéru AE2 (anion exchanger 2), a tím přispívá k lepší tvorbě a odtoku žluči. Stimulace transportéru AE2 probíhá pravděpodobně prostřednictvím zvýšení intracelulárního ATP v hepatocytech, který potom difunduje do lumen žlučovodu a na apikální straně aktivuje purinergní receptory P2Y. Následně dochází ke zvýšení intracelulárního kalcia (Ca) a aktivaci Ca dependentní proteinkinázy C a tato aktivuje řadu chloridových kanálů nezbytných pro výměnu Cl− za HCO3− [2,5,10]. Další cesta spočívá i v systému transportérů nezávislých na AE2, a sice tzv. NBC (Na+ bicarbonate cotransporters), popř. NDCBE (Na+ driven Cl−/HCO3 exchangers) [8].

Antiapoptotické účinky

Cytotoxické primární ŽK indukují v závislosti na stupni cholestázy apoptózu a nekrózu. Apoptózu spouští tzv. vnitřní mitochondriální i zevní cestou [5].

Tzv. vnitřní cesta apoptózy spočívá v aktivaci membránových pórů (MPTP – mitochondria permeability transition pores) umožňujících průnik cytochromu C z mitochondrií do cytozolu a následnou aktivaci cytozolických kaspáz 3, 6 a 7. Dalšími proteiny účastnícími se apoptózy jsou proapoptotické Bcl-2 proteiny (Bad, Bax, Bak), které také tvoří póry v membráně mitochondrií [5]. Tvorba MPTP vede v důsledku k rozpojení oxidativní fosforylace a ztrátě membránového potenciálu a depleci ATP. UDCA brání aktivaci této cesty především svými antioxidačními účinky. UDCA samotná je antioxidant, dále zvyšuje hladiny antioxidačních nebo jiných enzymů – katalázy, superoxiddismutázy, popř. enzymů zhášejících kyslíkové radikály a také hladiny redukovaného glutathionu [5]. Antioxidační ochrana přispívá nejen k antiapoptotickému účinku, ale brání i nekróze (obr. 2). UDCA také zvyšuje tvorbu antiapoptotických proteinů Bcl2, Bcl-XL. Další cestou antiapoptotického účinku je downregulace transkripčního faktoru p53.

Zevní cesta je spouštěna vezikulárním transportem receptorů pro buněčnou smrt (apoptózu, nekrózu), jako jsou Fas [11] a TRAILR (TNF-related apoptosis inducing ligand receptor) [12]. Následuje spontánní homooligomerizace receptorů, spojení s FADD (Fas-associated death domain), pro-kaspázami 8 a 10 a tvorba komplexu (DISC – death inducing signalling complex). Tím dochází k aktivaci kaspáz (peptidázy účastnící se apoptózy). UDCA do této zevní cesty zasáhne tak, že blokuje účinek tBid na mitochondriální membránu [13] a snad i aktivaci Fas, protože samotná UDCA má antioxidační vlastnosti [5].

Modulace exprese jaterních transportérů a enzymů zapojených do syntézy ŽK

Terapeutické účinky UDCA jsou také založeny na snížení obsahu a/nebo toxicity ŽK cestou inhibice jejich syntézy nebo zrychleným vylučováním, a to buď klasickou cestou – žlučí, nebo alternativně i močí.

Jedná se především o tyto mechanizmy:

a) inhibice transportu ŽK do hepatocytů;

b) up-regulace efluxních transportérů na bazolaterální straně;

c) up-regulace hepatocelulárních kanalikulárních transportérů;

d) změna exprese transportérů v ledvinách vedoucí ke zvýšení vylučování ŽK močí;

e) inhibice syntézy ŽK, podpora jejich hydroxylace na méně toxické ŽK.

Inhibice transportu ŽK do hepatocytů

UDCA v preklinickém experimentu snižuje expresi jaterního OATP1 (organic anion transporting polypeptide 1) – tento transportér se účastní přenosu ŽK na bazolaterální straně hepatocytů [5,14].  Exprese NTCP (Na/taurocholate cotransporting polypeptide) zůstává nezměněna [5].

Up-regulace efluxních transportérů  na bazolaterální straně

UDCA v preklinickém experimentu zvyšuje expresi přenašečů MRP3 (ABCC3) a MRP4 (BCC4), což zvyšuje transport amidových a sulfatovaných konjugátů ŽK, glukuronidu bilirubinu i samotných ŽK do krve a následně do moči (na úkor biliární exkrece) [15,16].

Up-regulace hepatocelulárních kanalikulárních transportérů

Zatím jen z preklinických experimentů je patrné, že UDCA může indukovat transportéry i na kanalikulární straně. UDCA podávaná perorálně experimentálním zvířatům zvyšuje expresi BSEP (bile salt export pump, ABCB11) i MRP2 (ABCC2) [5,14,15].

Změna exprese transportérů v ledvinách

UDCA zvyšuje expresi efluxních transportérů MRP2 a MRP4 a zároveň snižuje expresi ASBT (apical sodium-dependent bile acid transporter) – tedy transportéru reabsorbujícího ŽK na apikální straně membrány v renálním tubulu [5]. Celkově tak dochází ke zvýšení sérových ŽK (zejména UDCA při terapii) a ke zvýšení renální exkrece ŽK.

Inhibice syntézy ŽK, podpora jejich hydroxylace na méně toxické ŽK

V preklinických experimentech se ukazuje, že podání UDCA snižuje expresi CYP7A1, což je enzym katalyzující hydroxylaci v pozici 7 sterolového jádra, tedy limitující krok v syntéze ŽK. Navíc UDCA zvyšuje expresi CYP3A11, CYP2B10 a CYP3A4 – tedy enzymů, které katalyzují hydroxylace primárních ŽK na méně toxické (hydrofilnější) ŽK [5,17].

Imunoregulační účinky

Při některých cholestatických onemocněních dochází k tvorbě antimitochondriálních protilátek (AMA – antimitochondrial antibodies) a autoprotilátek proti jaderným strukturám [18]. PBC i PSC jsou také spojovány s přítomností mutací v genech některých antigenů [18]. UDCA má imunomodulační účinky jednak na úrovni exprese antigenů MHC (major histocompatibility complex; tedy „imunosupresivní účinek“) a adhezních molekul ICAM-1 a LFA-1 (intracellular adhesion molecule 1, lymphocyte function associate antigen 1). UDCA snižuje i produkci prozánětlivých cytokinů TGF-β1, TNF-α [19] a Fas-ligandu [13], uvolňování cytokinů IL-2, IL-4 a IFN-γ mononukleáry a zánětlivého proteinu makrofágů MIP (macrophage inflammatory protein) [20]. Tyto prozánětlivé cytokiny se podílejí na apoptóze cholangiocytů i hepatocytů nejen u cholestatických onemocnění, ale i u polékového poškození jater, hepatitidy a alkoholické i nealkoholické steatohepatitidy [5].

Farmakokinetické vlastnosti  a lékové interakce

Po perorálním podání je podání UDCA absorbována téměř kompletně (F = 90 %) [4] a rychle (Tmax 30–50 min) [1,21]. Podléhá však významnému first-pass efektu (cca 50 %). Nekonjugovaná UDCA se váže asi ze 70 % na proteiny plazmy. UDCA je konjugována s glycinem a taurinem a podléhá enterohepatální cirkulaci [1]. Působením střevních bakterií dochází k 7-dehydroxylaci na kyselinu litocholovou. UDCA je vylučována převážně stolicí. U pacientů s jaterním poškozením dochází ke snížené extrakci a k vylučování játry a žlučí do stolice, proto se u nemocných vylučuje UDCA signifikantně i močí [1,22]. Eliminační poločas je poměrně dlouhý (96–144 hod), a to zejména kvůli enterohepatálnímu oběhu [4].

UDCA indukuje CYP3A [23] a z toho pramení některé její interakce, kdy dochází ke snížení koncentrace jiných substrátů CYP3A4 [24,25]. Pravděpodobně k této interakci dochází spíše na úrovni střevního CYP3A4 a P-glykoproteinu než na úrovni jaterních enzymů [17]. Některá literární data však svědčí i pro opačný účinek [26]. Řada léčiv naopak může snížit biologickou dostupnost UDCA – např. antacida obsahující hydroxid hlinitý, popř. diosmectit, a proto se mají podávat s dostatečným časovým odstupem. Vcelku logická a očekávatelná je i interakce s hypolipidemiky (cholestyramin, colestipol) [1]. Fibráty by teoreticky mohly snižovat účinek UDCA [4], nicméně některé studie naopak hovoří o potenciaci účinku fibráty – ovšem tato potenciace je spíše navozena agonistickým účinkem fibrátů na jaderných receptorech PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) [27–29]. Estrogenní hormony mohou snížit účinnost UDCA svým vlivem na zvýšení sekrece cholesterolu [4].

Klinické zkušenosti

EASL (European Association for the Study of the Liver) doporučuje UDCA v terapii PBC v dávce 13–15 mg/kg jako dlouhodobou terapii první volby [3]. Podobně je UDCA i dle FDA v současnosti jediným schváleným léčivem v této indikaci [5]. Terapie UDCA snižuje hodnoty alaninaminotransferázy, asparátaminotransferázy (AST), γ-glutamyltransferázy (GGT), bilirubinu a alkalické fosfatázy [18]. Látka prodlužuje dobu progrese onemocnění do finálního stadia (jaterní transplantace), prodlužuje přežití a je dobře tolerována [18], zlepšuje i sekundární léčebné cíle ve většině studií, její účinek je výraznější u pacientů v počátečních stadiích onemocnění (nižší bilirubin, GGT, AST).

Oproti PBC nejsou pro prospěšnost UDCA v indikaci PSC tak silné důkazy. Přesto se UDCA podává, protože zlepšuje biochemické parametry onemocnění a zmírňuje jeho zánětlivou složku. Zdá se však, že nejspíše neovlivňuje celkové přežití, jaterní histologii ani čas do transplantace [3,18]. Otázkou je, zda tomu tak není kvůli nízké dávce v dosud provedených studiích.

Při disoluci nekalcifikovaných žlučových kamenů ≤ 20 mm (≤ 15 mm dle SPC) [6] se UDCA uplatňuje tam, kde je kontraindikován chirurgický přístup. Podmínkou úspěšnosti léčby je funkční žlučník a přítomnost čistých radiotransparentních cholesterolových kamenů. UDCA zvyšuje saturační index pro cholesterol, a tím pomáhá žlučové kameny rozpouštět [30,31]. Úspěšnost léčby v této indikaci je 40–90 %, v závislosti na typu kamenů, na dávce UDCA, na délce léčby a na compliance pacienta [31]. Dle doporučení EASL brání podání UDCA vzniku cholesterolových žlučových kamenů u obézních pacientů po bariatrické operaci nebo podstupujících redukční dietu; navíc je tato forma prevence ekonomicky výhodná [32]. Léčba UDCA může být zvážena jako prevence žlučových kamenů při léčbě somatostatinem nebo jeho analogy [3].

U jaterního poškození – ať už polékového, alkoholového, cholestatického (po virové hepatitidě) nebo autoimunitního – byla účinnost UDCA sledována a evidence účinku pro jednotlivé stavy se velmi liší. V každém případě se jedná o off-label použití UDCA. Při cholestáze při virové hepatitidě B a C snižuje UDCA koncentrace sérových transamináz, nicméně nemá vliv na detekovatelnost virové RNA a je dobře tolerována [33]. Ojediněle jsou podobné výsledky zmiňovány i při cholestáze doprovázející hepatitidu A [34].

Někteří pacienti s polékovým jaterním poškozením (DILI – drug-induced liver injury) (zejména při cholestatickém poškození s následným zvýšením transferáz), u kterých nedošlo k rychlému zlepšení biochemických známek po vysazení hepatotoxického léčiva, by mohli mít z podávání UDCA prospěch [35,36]. Doporučené postupy EASL dokonce uvádějí studii, v níž u 2/3 z celkového počtu pacientů došlo po podání UDCA v případě DILI ke zlepšení [3]. UDCA zlepšuje biochemické parametry u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou jater (NASH), v širším kontextu i u pacientů s nealkoholickou steatózou jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), zvláště ve vyšších dávkách [37,38]. Některé studie neprokázaly vliv na histologii (fibrotické změny, steatóza) [39] a na základě dosud dostupných dat není dostatečná evidence pro rutinní použití UDCA při NASH [40].  Odborné společnosti tuto možnost nezmiňují, a tak se opět jedná o off-label postup.

Několik menších studií prokázalo snížení mortality nebo tíže jaterního venookluzivního poškození (HVOD – hepatic veno occlusive disease) při terapii UDCA (off-label indikace). Pouhé tři randomizované klinické studie však stačily, aby se UDCA dostala do guidelines ESBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) a společné guidelines britských společností BCSH/BSBMT, kde autoři potvrzují protektivní efekt UDCA na vznik HVOD (RR = 0,34) [41].

Bezpečnost, snášenlivost

Nejčastějším nežádoucím účinkem je řídká stolice, u pacientů se žlučovými kameny se vyskytovala s frekvencí 2–9 % [1,42] a mnohdy záhy spontánně ustupuje. Mezi další nežádoucí účinky patří bolest v pravém nadbřišku, flatulence a nauzea. Vzestup aktivity transamináz po podání UDCA je nevýznamný. Byly hlášeny vzácné případy kalcifikace žlučových kamenů a dekompenzace jaterní cirhózy s nejasnou kauzalitou [1].

Preklinická data naznačují, že by UDCA mohla stimulovat proliferaci hepatocytů a růst nádorů u transgenních myší s genem HBV, nicméně důkazy o mutagenním nebo kancerogenním účinku UDCA u lidí nejsou známy. Naopak u pacientů s PSC a současně s ulcerózní kolitidou, kteří jsou ohroženi obecně vyšším rizikem rozvoje karcinomu tlustého střeva, může UDCA snížit riziko vzniku neoplazie, dysplazie nebo nádoru [1,43].

UDCA se off-label používá po pečlivém zvážení rizika pro plod v terapii intrahepatální cholestázy u těhotných (jen 2. a 3. trimestr). Podání UDCA v této indikaci v dávkování 10–20 mg/kg se jeví jako bezpečné [1,6,44]. Z pohledu embryotoxicity je klasifikována stupněm B. Látku se nedoporučuje užívat během kojení, plazmatické koncentrace jsou poměrně nízké a v mateřském mléce nebyla UDCA detekována [1,45].

Bezpečnost UDCA v terapeutickém dávkování (do 25 mg/kg/den) se tedy jeví jako velmi dobrá a případy závažných nežádoucích účinků jsou vzácné.

Kontraindikace

Hypersenzitivita, intolerance UDCA nebo obecně ŽK, akutní zánět žlučníku a žlučových cest, obstrukce vývodných žlučových cest (ductus choledochus, ductus cysticus), rentgenologicky nekontrastní žlučník, kalcifikované žlučové konkrementy, porušená kontraktilita žlučníku, časté biliární koliky, pokročilé stadium PBC, závažné poruchy ledvinných a jaterních funkcí [4,6].

Popis léčiva, dávkování

UDCA, systematickým názvem kyselina 3a, 7β-di-hydroxy-5β-cholan-24-ová, má molekulovou hmotnost 392,58 g/mol. Jedná se o bílý, ve vodě těžce rozpustný prášek. V ČR jsou dostupné přípravky s obsahem UDCA ve formě tvrdých želatinových tobolek s obsahem 250 a 500 mg UDCA a dále perorální suspenze s obsahem 250 mg/ml suspenze. Dávkování je závislé na indikaci – při rozpouštění cholesterolových žlučových kamenů u dospělých je doporučená dávka 10 mg/kg/den podána večer před spaním. U PBC I. a II. stadia a jiných stavů spojených s intrahepatální cholestázou se podává 10–15 mg/kg/den rozdělených do 2–3 dávek. V indikaci reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu je doporučena dávka 250 mg večer před spaním, s doporučenou délkou léčby 10–14 dní. Dávkování u dětí ve věku od 2 let je individuální, obvyklá dávka je 10–20 mg/kg/den. Pro děti s cystickou fibrózou ve věku od 6 do 18 let je doporučeno podání 20 mg/kg/den rozdělených do 2–3 dávek. Pokud je to nezbytné, lze dávku navýšit až na  30 mg/kg/den.

Závěr

UDCA není nové léčivo, je používána v klinické praxi již několik dekád. Nové objevy jejích molekulárních mechanizmů účinku posunuly její vnímání od pouhé hydrofilní „nařeďující“ ŽK k zajímavé imunomodulační látce a signální molekule ovlivňující apoptózu a expresi řady membránových transportérů. Evidence její účinnosti a bezpečnosti u řady cholestatických onemocnění a při rozpouštění žlučových kamenů je vcelku přesvědčivá a UDCA se dostala do guidelines českých i evropských odborných společností. Otázkou je, zda budoucí prospektivní, dobře designované randomizované studie potvrdí naděje vkládané do jejích dalších účinků (např. u jaterního poškození nebo prevence  HVOD).

 

Zdroje související s přípravkem

http: //search.ebscohost.com

http: //www.sukl.cz

http: //www.promedcs.cz

http: //www.ewopharma.cz/vpois-drfalk

 

Literatura

1. Hempfling W, Dilger K, Beuers U. Systematic review: ursodeoxycholic acid – adverse effects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (10): 963–972.

2. Beuers U, Trauner M, Jansen P et al. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol 2015; 62 (Suppl 1): S25–S37. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02. 023.

3. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51 (2): 237–267. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04. 009.

4. Dynamed. Ursodiol. In: EBSCO 2016. [online]. Available from: http: //web.a.ebs cohost.com/dynamed/detail?vid=2&sid= f26b9687-6f75-4976-afcd-e8f705 da-8691%40sessionmgr4009&hid=4206&bdata=JnNpdGU9ZHluYW1lZC1saXZlJnNjb3BlPXNpdGU%3d#AN=526120&db=dme.

5. Roma MG, Toledo FD, Boaglio AC et al. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications. Clin Sci (Lond) 2011; 121 (12): 523–544. doi: 10.1042/CS20110 184.

6. Souhrn údajů o přípravku. Ursosan. Sp.zn. sukls191330/2011 a sukls 152756/2017. Dostupné z: www.sukl.cz/modules/medication/download.php?file=SPC110714.pdf&type=spc&as=ursosan-spc.

7. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid „mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders“. J Hepatol 2001; 35 (1): 134–146.

8. Concepcion AR, Lopez M, Ardura-Fabregat A et al. Role of AE2 for pH (i) regulation in biliary epithelial cells. Front Physiol 2014; 4: 413. doi: 10.3389/ fphys.2013.00413.

9. Beuers U, Hohenester S, de Buy Wenniger et al. The biliary HCO (3) (-) umbrella: A unifying hypothesis on pathogenetic and therapeutic aspects of fibrosing cholangiopathies. Hepatology 2010; 52 (4):  1489–1496. doi: 10.1002/hep.23810.

10. Beuers U, Maroni L, Elferink R: The biliary HCO (3) (-) umbrella: experimental evidence revisited. Curr Opin Gastroenterol 2012; 28 (3): 253–257. doi: 10.1097/MOG.0b013e328352aab2.

11. Sodeman T, Bronk SF, Roberts PJ et al. Bile salts mediate hepatocyte apoptosis by increasing cell surface trafficking of Fas.  Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000; 278 (6): G992–G999.

12. Higuchi H, Bronk SF, Takikawa Y et al. The bile acid glycochenodeoxycholate induces TRAIL-receptor 2/DR5 expression and apoptosis. J Biol Chem 2001; 276 (42): 38610–38618.

13. Azzaroli F, Mehal W, Soroka CJ et al. Ursodeoxycholic acid diminishes Fas-ligand-induced apoptosis in mouse hepatocytes. Hepatology 2002; 36 (1): 49–54.

14. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A et al. Effects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver. Gastroenterology 2001; 121 (1): 170–183.

15. Zollner G, Wagner M, Moustafa T et al. Coordinated induction of bile acid detoxification and alternative elimination in mice: role of FXR-regulated organic solute transporter-alpha/beta in the adaptive response to bile acids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290 (5): G923–G932.

16. Zollner G, Wagner M, Trauner M. Nuclear receptors as drug targets in cholestasis and drug-induced hepatotoxicity. Pharmacol Ther 2010; 126 (3): 228–243. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.03. 005.

17. Schuetz EG, Strom S, Yasuda K et al. Disrupted bile acid homeostasis reveals an unexpected interaction among nuclear hormone receptors, transporters, and cytochrome p450. J Biol Chem 2001; 276 (42): 39411–39418.

18. Horák J, Vaňásek T. Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP. PBC (primární biliární cirhóza), PSC (primární sklerozující cholangoitida). Česká hepatologická společnost 2010: 1–19. [online]. Dostupné z: www.ces-hep.cz/file/325/doporuceny-postup-chs-pbc-a-psc.pdf.

19. Buryova H, Chalupsky K, Zbodakova O et al. Liver protective effect of ursodeoxycholic acid includes regulation of ADAM17 activity. BMC Gastroenterol 2013; 13: 155. doi: 10.1186/1471-230X-13-155.

20. Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36 (Suppl 1): S3–S12. doi: 10.1016/S2210-7401 (12) 70015-3.

21. Crosignani A, Setchell KD, Invernizzi P et al. Clinical pharmacokinetics of therapeutic bile acids. Clin Pharmacokinet 1996; 30 (5):  333–358.

22. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P et al. Billiary secretion of bile acids and lipids in primary sclerosing cholangitis – influence of cholestasis and effect of ursodeoxycholic acid treatment. J Hepatol 1995; 23 (3): 283–289.

23. Schuetz JD, Beach DL, Guzelian PS. Selective expression of cytochrome P450 CYP3A mRNAs in embryonic and adult human liver. Pharmacogenetics 1994; 4 (1): 11–20.

24. Becquemont L, Glaeser H, Drescher S et al. Effects of ursodeoxycholic acid on P-glycoprotein and cytochrome P450 3A4-dependent pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 2006; 79 (5):  449–460.

25. Uchida S, Tanaka S, Namiki N. Simultaneous and comprehensive in vivo analysis of cytochrome P450 activity by using a cocktail approach in rats. Biopharm Drug Dispos 2014; 35 (4): 228–236. doi: 10.1002/bdd.1888.

26. Gutzler F, Zimmermann R, Ring G et al. Ursodeoxycholic acid enhances the absorption of cyclosporine in heart-transplant patient with short bowel syndrome. Transplant Proc 1992; 24 (6):  2620–2621.

27. Iwasaki S, Ohira H, Nishiguchi S et al. The efficacy of ursodeoxycholic acid and bezafibrate combination therapy for primary biliary cirrhosis: a prospective, multicenter study. Hepatol Res 2008; 38 (6): 557–564. doi: 10.1111/j.1872-034X.2007.00 305.x.

28. Zhu GQ, Huang S, Huang GQ et al. Optimal drug regimens for primary biliary cirrhosis: a systematic review and network meta-analysis. Oncotarget 2015; 6 (27): 24533–24549.

29. Kanda T, Yokosuka O, Imazeki F et al. Bezafibrate treatment: a new medical approach for PBC patients? J Gastroenterol 2003; 38 (6):  573–578.

30. Guarino MP, Cocca S, Altomare A et al. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed. World J Gastroenterol 2013; 19 (31): 5029–5034. doi: 10.3748/wjg.v19.i31. 5029.

31. Nunes D. Dissolution therapy for the treatment of gallstones.  In: UpToDate. [online]. Available from: www.uptodate.com/contents/dissolution-therapy-for-the-treat-ment-of-gallstones.

32. Lammert F, Acalovschi M, Ercolani G et al. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol 2016; 65 (1): 146–181. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03. 005.

33. Chen W, Liu J, Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database of Syst Rev 2007; 4: CD003181.

34. Wijaya I. The role of ursodeoxycholic acid in acute viral hepatitis: an evidence-based case report. Acta Med Indones 2015; 47 (4):  352–357.

35. Verma S, Kaplowitz N. Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury. Gut 2009; 58 (11): 1555–1564. doi: 10.1136/gut.2008.163675.

36. Sabariah NH, Siti MS, Nor AC et al. Cholestatic hepatitis secondary to carbamazepine treatment with ursodeoxycholic acid – a case report. Trop J Pharm Res 2014; 13 (10): 1745–1747.

37. Xiang Z, Chen YP, Ma KF et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol 2013; 13: 140. doi: 10.1186/1471-230X-13-140.

38. Carr RM, Reid AE. FXR agonists as therapeutic agents for non-alcoholic fatty liver disease. Curr Atheroscler Rep 2015; 17 (4): 500. doi: 10.1007/s11883-015-0500-2.

39. Georgescu EF, Georgescu M. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study. J Gastrointestin Liver Dis 2007; 16 (1):  39–46.

40. Ratziu V. Treatment of NASH with ursodeoxycholic acid: pro. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36 (Suppl 1): S41–S45. doi: 10.1016/S2210-7401 (12) 70020-7.

41. Dalle JH, Giralt SA. Hepatic Veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: risk factors and stratification, prophylaxis, and treatment. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22 (3): 400–409. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.024.

42. Sackmann M, Pauletzki J, Aydemir U et al. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid for dissolution of gallstone fragments – comparison with the combination of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid. Hepatology 1991; 14 (6): 1136–1141.

43. Singh S, Khanna S, Pardi DS et al. Effect of ursodeoxycholic acid use on the risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2013; 19 (8): 1631–1638. doi: 10.1097/MIB.0b013e318286fa61.

44. Gabzdyl E, Schlaeger JM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy a critical clinical review. J Perinat Neonatal Nurs 2015; 29 (1): 41–50. doi: 10.1097/JPN.0000000 000000077.

45. Rudi J, Schönig T, Stremmel W. Therapy with ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis during pregnancy. Z Gastroenterol 1996; 34 (3): 188–191.

 

Poděkování

Tento článek vznikl za podpory projektu „Experimentální farmakolo­gický vývoj v neuropsychiatrii a onkologii“ MUNI/ A/ 1063/ 2016 financovaného z prostředků účelové podpory na specifický vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2017.

 

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.

Farmakologický ústav, LF MU, Brno

Masarykův onkologický ústav, Brno