Úvod

Pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) s aktivačními mutacemi genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) jsou v ČR indikovány inhibitory tyrozinkinázy (tyrosine kinase inhibitors – TKI) tohoto receptoru. Léčba TKI po stanovení morfologické diagnózy je indikována u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR [1,2].

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR, ErbB1, HER1) patří do rodiny proteinů ErbB, kterou tvoří čtyři strukturálně příbuzné receptory – jedná se o ErbB1–ErbB4. EGFR je monomer umístěný v buněčné membráně. Skládá se z extracelulární, transmembránové a intracelulární domény. Pokud dojde k navázání ligandu (EGF a TGF-α), dojde ke konformační změně, která způsobí homo-a hetero-dimerizaci receptorů. Dimerický EGFR se stává katalyticky aktivním a je schopen fosforylovat velký počet tyrozinových konců molekul. Díky aktivaci tyrozinkinázové aktivity je spuštěna signální dráha směrem do buněčného jádra. Důsledkem aktivace EGFR je nadměrná proliferace, angiogeneze a invazivita nádorové buňky, zvýšení její schopnosti metastazovat a inhibovat apoptózu [3–7].

Aktivační mutace (epidermal growth factor receptor mutations – EGFRm) se vyskytují asi u 40 % pacientů s NSCLC v asijské populaci a asi u 10–15 % v kavkazské populaci [5,6]. Tyto mutace se vyskytují na exonech 18–21, které kódují kinázovou aktivitu receptoru. Nejčastějšími mutacemi jsou delece na exonu 19 (delece 746–750) a bodová mutace na exonu 21 (L858R). Tyto mutace tvoří cca 90 % všech zaznamenaných mutací u NSCLC. Mutace genu pro EGFR jsou častější u Asiatů, žen a u adenokarcinomů [3,5,6]. V ČR se standardně vyšetřuje přítomnost mutací EGFR u adenokarcinomů, adenoskvamózního karcinomu a blíže nespecifikovaných NSCLC [8].

Jak bylo uvedeno výše, u pacientů s pokročilým NSCLC a s přítomností EGFRm je dle platných doporučení indikována léčba pomocí EGFR-TKI [2,9]. Jejich použití v 1. linii vede k signifikantnímu prodloužení doby do progrese (progression-free survival – PFS) a zvýšení objektivní míry odpovědi (objective response rate – ORR) oproti standardní chemoterapii (CHT) [10–15].

Avšak přes iniclní odpověď a dlouhotrvající remise se u většiny pacientů léčených EGFR-TKI vyvíjí cca za 12 měsíců rezistence, což vede k progresi onemocnění [10,13,14].

Mechanizmus účinku

Mutace T790M je nejčastější příčinou (až v 60 %) získané rezistence k EGFR-TKI [16,17]. Tato mutace se nachází na exonu 20 genu EGFR a vede k záměně threoninu za methionin na pozici 790 kinázové domény receptoru. Vzniká tak stérická překážka, která brání vazbě EGFR-TKI [3,4]. Mutace navíc zvyšuje vazebnou afinitu EGFR k adenozintrifosfátu (ATP) a výsledkem je opět snížení efektu TKI [18]. Osimertinib byl vyvinut pro překonání získané rezistence. Je strukturálně a farmakologicky odlišný od ostatních EGFR-TKI. Jedná se o selektivní ireverzibilní inhibitor EGFR s aktivačními mutacemi a rezistentní mutací T790M. Z molekulárního hlediska dochází ke kovalentní vazbě akrylamidové části molekuly osimertinibu k EGFR v místě cysteinu 797 ve vazebném místě pro ATP. Vazbou na receptor je inhibována fosforylace (inhibicí tyrozinkinázy) a aktivace následných onkogenních drah [1,3].

Má nízkou inhibiční aktivitu vůči divokému typu EGFR (EGFR wild-type – EGFRwt) a minimální inhibiční aktivitu vůči inzulinovému receptoru nebo receptoru inzulinu podobnému růstovému faktoru [3,15].

Před indikací léčby osimertinibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC je nutné stanovit přítomnost mutace genu EGFR. Validovaný test má být proveden s použitím DNA získané ze vzorku nádorové tkáně nebo cirkulující nádorové DNA (circulating tumor – ctDNA) získané ze vzorku plazmy. K určení stavu mutace T790M nádorové DNA (s použitím vzorku tkáně nebo plazmy) se mají použít pouze robustní, spolehlivé a citlivé testy s prokázaným přínosem. Pokud se testuje ctDNA ze vzorku plazmy a je negativní, doporučuje se následně testovat i tkáňový vzorek z důvodu možnosti falešně negativních výsledků při testování  plazmy [1,2,8].

Farmakokinetické vlastnosti  a údaje o interakcích

Po perorálním podání přípravku bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací osimertinibu přibližně za 6 hod, potrava neovlivňuje klinicky významným způsobem biologickou dostupnost osimertinibu. Absolutní biologická dostupnost přípravku je 70 %.

Hodnota distribučního objemu odpovídá přibližně 918 litrům. Vazba osimertinibu na plazmatické bílkoviny činí 94,7 % (v podmínkách in vitro).

Studie in vitro prokázaly, že osimertinib je metabolizován převážně přes CYP3A4 a CYP3A5. Byly identifikovány dva farmakologicky aktivní metabolity (AZ7550 a AZ5104). AZ7550 má podobný farmakologický profil jako osimertinib, AZ5104 má vyšší účinnost jak u mutovaného, tak u EGFRwt. Hlavní metabolickou cestou osimertinibu je oxidace a dealkylace.

Primární eliminační cesta osimertinibu je stolicí (68 %), cca 14 % se vylučuje močí. V nemetabolizované formě jsou eliminována cca 2 % osimertinibu. Biologický poločas je 44 hod, hodnota clearance 14,3 l/hod [1].

Silné induktory CYP3A4 mohou snížit expozici osimertinibu. Doporučuje se nepodávat souběžně osimertinib se silnými induktory CYP3A (např. fenytoin, rifampicin a karbamazepin). Středně silné induktory CYP3A4 (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) mohou též snižovat expozici osimertinibu, a pokud to je možné, je vhodné se jim vyhnout. Pokud je jejich podávání nezbytné, mají se používat s opatrností. Souběžné podávání třezalky tečkované je kontraindikováno. Látky, které modifikují žaludeční pH, mohou být s osimertinibem souběžně podávány bez jakýchkoli omezení [1].

Klinické zkušenosti

Bezpečnost a účinnost osimertinibu byla zkoumána v klinickém programu AURA. Tento program se skládá ze 3 stud, které hodnotí bezpečnost a účinnost osimertinibu u pacientů s pokročilým nebo metastatickým NSCLC s přítomností aktivačních mutací genu EGFR, kteří progredovali na léčbě EGFR-TKI a u kterých byla prokázána rezistentní mutace  T790M [19–26].

Studie fáze I AURA je jednoramenná studie s eskalací dávky a rozšířením. Do studie bylo zařazeno 271 pacientů. Jedná se o otevřenou, multicentrickou studii ke zhodnocení bezpečnosti, tolerability, farmakokinetiky a protinádorové aktivity zvyšujících se dávek osimertinibu u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří progredovali na léčbě EGFR-TKI. Bezpečnost a účinnost přípravku osimertinib 80 mg/den byla potvrzena v rozšířené kohortě 63 již dříve léčených pacientů s NSCLC a s centrálně potvrzenou mutací T790M. Dřívější léčba zahrnovala EGFR-TKI a CHT. Demografická charakteristika populace s prokázanou mutací T790M byla následující – počet nemocných 63, medn věku 60 let, ženy 62 %, běloši 35 %, Asiaté 59 %, výkonnostní stav podle WHO 0 nebo 1 100 % a nekuřáci 67 %. Počet předchozích lin léčby byl v rozmezí 1–9. Medn sledování 8,2 měsíce. Celkové ORR bylo dosaženo u 51 % nemocných (95% CI 45–58). U 127 pacientů s centrálně potvrzenou mutací T790M byla přítomna ORR v 61 % (95% CI 52–70). Naproti tomu u nemocných bez centrálně potvrzené mutace T790M činila ORR pouze 21 % (95% CI 12–34). Medn PFS u nemocných s uvedenou mutací činil 9,6 měsíce, zatímco u osob bez mutace pouze 2,8 měsíce [19].

Dále byly provedeny dvě jednoramenné otevřené klinické studie fáze II, AURAex (fáze II s prodlouženou kohortou, n = 201) a AURA2 (n = 210) u pacientů s prokázanou mutací EGFR T790M, kteří progredovali na předchozí systémové léčbě (1 nebo více lin), vč. TKI. U pacientů se vyžadovalo, aby měli mutaci T790M EGFR identifikovanou před léčbou v centrální laboratoři pomocí cobas® EGFR Mutation Test (Roche, USA). Status mutace T790M byl také hodnocen retrospektivně pomocí ctDNA extrahované ze vzorku plazmy odebraného v průběhu screeningu. Všem pacientům byl podáván osimertinib v dávce 80 mg/den. Primárním parametrem účinnosti byla ORR podle kritér RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením. Sekundárním parametrem účinnosti bylo trvání odpovědi (duration of response – DoR), míra kontroly onemocnění (disease control rate – DCR) a PFS. Vstupní charakteristiky studijní populace (AURAex a AURA2) byly následující – medn věku 63 let, 13 % pacientů ≥ 75 let, ženy 68 %, běloši 36 %, Asiaté 60 %. Všichni pacienti byli dříve léčeni alespoň 1 lin léčby, 31 % (n = 129) dostalo jako 1 předcházející linii léčby pouze EGFR-TKI, 69 % (n = 282) dostalo ≥ 2 předchozí linie léčby, 72 % pacientů nikdy nekouřilo, 100 % pacientů mělo výkonnostní stav podle WHO 0 nebo 1. Metastázy v centrálním nervovém systému (CNS) mělo při vstupu do studie 39 % pacientů (stabilní po dobu nejméně 4 týdnů a nevyžadující léčbu kortikoidy). Většina pacientů (83 %) měla při vstupu do studie viscerální metastázy. Medn sledování PFS byl 12,6 měsíce [19–23,25]. Shrnutím výsledků obou těchto stud (n = 411) bylo dosaženo ORR u 66 % pacientů (95% CI 61–71), s mednem DoR 12,5 měsíce (95% CI 11,1–?) a mednem PFS 11 měsíců (95% CI 9,6–12,4). Poprvé byly tyto výsledky prezentovány na kongresu The European Lung Cancer Conference, Geneva, 2016 [23].

Účinnost osimertinibu na metastázy v CNS  ve studch fáze II (AURAex a AURA2)

V podskupině 50 pacientů, kteří měli měřitelné metastázy v CNS při vstupním vyšetření mozku, bylo provedeno posouzení účinnosti na CNS podle kritér  RECIST v1.1. ORR byla pozorována u 54 % (27/50 pacientů; 95% CI 39,3–68,2), z toho 12 % bylo úplných  odpovědí (complete response – CR). CNS DCR bylo  dosaženo u 92 % (46/50; 95% CI 81–98) pacientů z této podskupiny [24].

V prosinci 2016 byly prezentovány na světovém kongresu o plicní rakovině (World Conference on Lung Cancer) ve Vídni výsledky studie fáze III, AURA3 [25].

Studie AURA3 je konfirmační randomizovaná, otevřená studie porovnávající osimertinib s CHT založenou na platině u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s prokázanou mutací T790M, u kterých došlo k progresi při léčbě 1. linie TKI. Pacienti měli mutaci T790M EGFR identifikovanou v centrální laboratoři. Status T790M mutace byl též hodnocen pomocí ctDNA extrahované ze vzorku plazmy odebrané v průběhu screeningu. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle posouzení zkoušejícího. Dalšími parametry účinnosti byly ORR, délka DoR a celkové přežití (overall survival – OS) podle posouzení zkoušejícího.

Pacienti (n = 419) byli randomizováni v poměru  2: 1 k léčbě osimertinibem (n = 279, dávka 80 mg p. o. 1× denně) nebo k léčbě CHT na bázi platiny (n = 140) – pemetrexed (500 mg/m2) + karboplatina nebo cisplatina každé 3 týdny do max. šesti cyklů. Pacienti bez progrese onemocnění po čtyřech cyklech CHT na bázi platiny mohli pokračovat v udržovací léčbě pemetrexedem. Pacienti ve větvi s CHT s objektivně radiologicky potvrzenou progresí onemocnění (podle zkoušejícího a potvrzenou nezávislým centrálním posouzením snímku) měli možnost zahájit léčbu osimertinibem [25].

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly následující – medn věku 62 let, ≥ 75 let (15 %), ženy 64 %, běloši 32 %, Asiaté 65 %, nekuřáci 68 %, stav tělesné výkonnosti podle WHO 0 nebo 1 100 %. Mimohrudní viscerální metastázy byly přítomny u 54 % pacientů, vč. 34 % pacientů s metastázami v CNS; 23 % pacientů mělo jaterní metastázy a 41 % pacientů mělo metastázy ve skeletu [25].

Medn PFS byl statisticky signifikantně vyšší u skupiny pacientů léčených osimertinibem oproti CHT – 10,1 vs. 4,4 měsíce (HR 0,30; 95% CI 0,23–0,41; p < 0,001) (graf 1) [25].

Analýza provedená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením potvrdila medn PFS 11,0 vs. 4,2 měsíce ve prospěch osimertinibu (HR 0,28; 95% CI 0,20–0,38; p < 0,001). Významného zlepšení PFS s poměry rizik (hazard ratio – HR) < 0,50 ve prospěch pacientů užívajících osimertinib v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni CHT, bylo dosaženo ve všech předem definovaných podskupinách, vč. etnického původu, věku, pohlaví, anamnézy kouření a typu mutace EGFR [25].

ORR byla signifikantně vyšší u pacientů léčených osimertinibem oproti pemetrexedu s karbo-nebo cisplatinou – 71 vs. 31 % (OR 5,39; 95% CI 3,47–8,48; p < 0,001) [25].

Délka DoR na základě posouzení zkoušejícího byla 9,7 měsíce (95% CI 8,3–11,6) ve skupině osimertinibu, zatímco u pacientů léčených platinou a pemetrexedem dosáhla 4,1 měsíce (95% CI 3,0–5,6). Údaje o OS nebyly při této počáteční analýze úplné [25].

Podíl pacientů s nežádoucími účinky ≥ 3. stupně byl nižší při léčbě osimertinibem (23 %) než při léčbě platinou a pemetrexedem (47 %) [25]. Bezpečnostní údaje jsou konzistentní s bezpečnostním profilem, který osimertinib prokázal v předcházejících klinických studch (AURAex a AURA2). Nebyla pozorována další nebo neočekávaná toxicita a nežádoucí příhody odpovídaly druhem, závažností i četností výskytu [23,25].

Účinnost osimertinibu u metastáz v CNS  ve studii AURA3

Do studie AURA3 mohli být zařazeni také pacienti s asymptomatickými metastázami CNS nevyžadujícími léčbu steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby (n = 144). Rovněž u této skupiny byl medn doby PFS signifikantně vyšší ve skupině pacientů léčených osimertinibem – 8,5 vs. 4,2 měsíce (HR 0,32; 95% CI 0,21–0,49; p < 0,001) [25]. PFS v CNS (pacienti s prokázanými metastázami podle vstupního skenu mozku, n = 116/419) činilo 11,7 vs. 5,6 měsíce (HR 0,32; 95% CI 0,15–0,69; p < 0,004) ve prospěch osimertinibu oproti CHT [26] (graf 2).

Schválení osimertinibu (léčivý přípravek Tagrisso®) v indikaci k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s prokázanou mutací T790M EGFR proběhlo na základě dat ze dvou klinických stud fáze II AURA extenze a AURA2 a studie fáze I AURA. Osimertinib zde prokázal efekt u 474 pacientů s EGFRm T790M pozitivním, lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC, kteří progredovali při léčbě EGFR-TKI [19–23]. Přípravek Tagrisso® byl schválen Ústavem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration – FDA) v USA v roce 2015 a Evropskou lékovou agenturou na jaře 2016 pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s prokázanou mutací T790M EGFR [27,28].

Na jaře 2017 udělila FDA přípravku Tagrisso® úplné schválení, následně bylo uděleno úplné schválení rovněž Evropskou komisí. Plné schválení vychází z údajů randomizované klinické studie fáze III,  AURA3 [25].

V listopadu 2017 byl publikován článek, ve kterém byly prezentovány výsledky studie fáze III, FLAURA. Studie FLAURA je dvojitě slepá randomizovaná studie porovnávající osimertinib s TKI 1. generace (gefitinibem nebo erlotinibem) u dosud neléčených pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s prokázanou aktivační mutací (delecí na exonu 19 nebo bodovou mutací L858 na exonu 21). Pacienti byli randomizováni 1: 1 k léčbě osimertinibem 80 mg/den (279 nemocných) a k léčbě gefitinibem 250 mg/den nebo erlotinibem 150 mg/den (277 nemocných). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle posouzení zkoušejícího. Medn PFS byl statisticky signifikantně vyšší u skupiny pacientů léčených osimertinibem oproti nemocným, kteří byli léčeni gefitinibem nebo erlotinibem – 18,9 vs. 10,2 měsíce (HR 0,46; 95% CI 0,37–0,57; p < 0,001) (graf 3) [29].

ORR byla podobná u obou skupin – 80 % ve skupině s osimertinibem a 76 % ve skupině s gefitinibem nebo erlotinibem (OR 1,27; 95% CI 0,85–1,9; p = 0,24) [29].

Délka DoR na základě posouzení zkoušejícího prokázala délku 17,2 měsíce (95% CI 13,8–22,0) ve skupině osimertinibu a 8,5 měsíce (95% CI 7,3–9,8) u pacientů léčených gefitinibem nebo erlotinibem. Údaje o OS nebyly při této počáteční analýze OS úplné, při zralosti dat 25 % činilo HR 0,63 ve prospěch osimertinibu (95% CI 0,45–0,88; p = 0,007). Po 18 měsících léčby přežívalo 83 % pacientů léčených osimertinibem a 71 % pacientů léčených  EGFR-TKI [29].

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly následující – medn věku v obou skupinách 64 let, ženy 36 a 38 %, běloši 36 % v obou skupinách, Asiaté 62 % v obou skupinách, nekuřáci 65 a 63 %, stav výkonnosti podle WHO 0 nebo 1 byl v obou skupinách 100 %. Mimohrudní viscerální metastázy mělo 34 a 37 % nemocných, metastázy do mozku 19 a 23 % nemocných. Delece na exonu 19 byla přítomna u 57 a 56 % nemocných a bodová mutace na exonu 21 u 35 a 32 % nemocných [29].

Podíl pacientů s nežádoucími účinky ≥ 3. stupně byl nižší ve skupině léčených osimertinibem než při léčbě gefitinibem nebo erlotinibem (34 vs. 45 %) [29].

Z této studie vyplývá, že osimertinib byl u dosud neléčených nemocných s pokročilým NSCLC a s přítomností aktivační mutace genu EGFR účinnější než gefitinib nebo erlotinib [29].

Účinnost osimertinibu u metastáz v CNS  ve studii FLAURA

Ve studii FLAURA bylo dosaženo benefitu PFS jak u skupiny pacientů s mozkovými metastázami při vstupu do studie (známé nebo léčené CNS metastázy, n = 116, PFS 15,2 vs. 9,6 měsíců; HR 0,47; 95% CI 0,30–0,74; p < 0,001), tak i u pacientů bez  nich.

Z celkového počtu 556 pacientů bylo identifikováno 128 pacientů s měřitelnými či neměřitelnými CNS metastázami při vstupu do studie. Osimertinib prokázal prodloužení PFS v CNS oproti rameni, ve kterém byli nemocní léčeni gefinitibem nebo erlotinibem (HR 0,48; 95% CI 0,26–0,86; p = 0,014). CNS ORR u nemocných s mozkovými metastázami činila 66 % (95% CI 52–77) oproti 43 % (95% CI  31–56), CNS DCR byla 90 % (95% CI 80–96) pro rameno s osimertinibem a 84 % (95% CI 73–92) pro rameno, ve kterém byli nemocní léčeni gefitinibem nebo erlotinibem [30].

V podskupině s min. jednou měřitelnou metastatickou lézí v CNS (n = 41) bylo dosaženo CNS ORR 91 % (95% CI 71–99) pro rameno s osimertinibem a 68 % (95% CI 43 – 87) pro rameno s léčbou gefitinibem nebo erlotinibem. CNS DCR činila 95 % (95% CI 77–100) vs. 89 % (95% CI 67–99). Mednu ověřeného DoR v CNS pro osimertinib nebylo v době data cut-off (12/6/2017) dosaženo, (95% CI 8,5–?), pro gefitinib nebo erlotinib činil 18,7 měsíce (95% CI 4,2–18,7) [30].

Studie FLAURA také potvrdila efektivitu osimertinibu pro léčbu CNS onemocnění, snížení rizika progrese v CNS i vzniku nových CNS lézí ve srovnání s léčbou gefitinibem nebo erlotinibem v 1. linii léčby u EGFR-TKI naivních pacientů [30].

Na základě výsledků studie FLAURA byl přípravek Tagrisso® schválen FDA na jaře 2018 pro 1. linii léčby dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivační mutací genu EGFR (delece 19 či mutace exonu 21 L858R potvrzená validovaným testem). Schválení EMA k léčbě 1. linie pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivační mutací genu EGFR následovalo v červnu 2018 [28,31].

Bezpečnost a snášenlivost přípravku

Osimertinib má nízké procento nežádoucích účinků vyššího stupně. Celkem 1 142 pacientů s NSCLC s pozitivní mutací EGFR NSCLC užívalo přípravek Tagrisso® v dávce 80 mg/den ve dvou randomizovaných studch fáze III (FLAURA, 1. linie léčby, a AURA3, pouze 2. linie léčby), dvě jednoramenné studie (AURAex a AURA2, 2. nebo vyšší linie léčby) a jedna studie fáze I (AURA1, 1. nebo vyšší linie léčby). Většina nežádoucích účinků byla intenzity stupně 1 nebo 2. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (49 %) a vyrážka (47 %). Dalšími velmi častými nežádoucími účinky byly suchá kůže (33 %), paronychie (31 %), stomatitida (20 %) a pruritus (17 %). Z laboratorních hodnot potom snížení počtu leukocytů (68 %), lymfocytů (67 %), trombocytů (54 %) a neutrofilů (35 %). Nežádoucích příhod stupně intenzity 3, resp. 4 bylo ve zmiňovaných studch 9,7, resp. 0,9 %. Ke snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků u pacientů léčených osimertinibem 80 mg/den se přistoupilo u 2,1 % pacientů. K vysazení léčby v důsledku nežádoucích účinků nebo abnormálních laboratorních hodnot se přistoupilo u 4,3 % pacientů [1].

Kontraindikace a zvláštní upozornění  pro použití

Souběžně s osimertinibem se nesmí užívat třezalka tečkovaná. Další kontraindikací je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Použití osimertinibu není doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje upravovat dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje. Bezpečnost a účinnost přípravku nebyla stanovena u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. V průběhu léčby mají být ženy v reprodukčním věku poučeny, že by neměly otěhotnět. Pacienti mají být poučeni, aby používali účinnou antikoncepci v období, které následuje po ukončení léčby tímto přípravkem – nejméně 2 měsíce u žen a 4 měsíce u mužů. Riziko snížení expozice hormonálních antikoncepčních látek nelze vyloučit. Neexistují žádné nebo pouze omezené údaje o použití osimertinibu u těhotných žen, kojení má být po dobu léčby přípravkem Tagrisso® přerušeno [1].

Popis léčiva, dávkování a způsob podávání

Osimertinib (přípravky Tagrisso® 80 mg a Tagrisso® 40 mg) je perorální ireverzibilní EGFR-TKI s aktivačními mutacemi a s rezistentní mutací T790M [1]. Ve studch in vitro byla prokázána jeho nízká aktivita vůči EGFRwt. Vazbou na receptor je inhibována fosforylace (inhibicí tyrozinkinázy) a aktivace následných onkogenních drah [1,3].

Doporučená dávka je 80 mg osimertinibu 1× denně perorálně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Přípravek se užívá s jídlem nebo nalačno každý den ve stejném čase. Pokud pacient není schopen tabletu spolknout, lze tabletu dispergovat v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého. Do vody je nutno vhodit celistvou tabletu, míchat do vzniku suspenze a ihned vypít. Poté je nutno vypláchnout sklenici vodou tak, aby nezůstaly žádné zbytky, a ihned vypít. Není vhodné používat jiné tekutiny [1].

Pokud je nutné podání pomocí nazogastrické sondy, použije se stejný postup, avšak za použití objemu 15 ml pro úvodní rozpuštění a 15 ml na vypláchnutí zbytků. Výsledných 30 ml by mělo být aplikováno podle doporučení výrobce nazogastrické sondy s případnými proplachy vodou. Disperze a zbytky by měly být podány do 30 min po vložení tablety  do vody [1].

Závěr

Osimertinib (přípravek Tagrisso®) v monoterapii je indikován k léčbě 1. linie dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivační mutací genu EGFR a k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s přítomnou mutací EGFR T790M.

Před zahájením léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC je nezbytné, aby byla vyšetřena přítomnost mutace EGFR. Přítomnost mutace T790M EGFR se má stanovit za použití validované kontrolní metody s použitím DNA získané ze vzorku nádorové tkáně nebo ctDNA získané ze vzorku plazmy.

 

Literatura

1. Sukl.cz. Státní ústav pro kontrolu léčiv. TAGRISSO. Souhrn údajů o přípravku. [online]. Dostupné z: http: //www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0209153&tab=texts.

2. Česká onkologická společnost. Modrá kniha české onkologické společnosti. 24. aktualizace. Brno: Masarykův onkologický ústav 2018.

3. Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014; 4 (9): 1046–1061. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0337.

4. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005; 352 (8): 786–792. doi: 10.1056/NEJMoa044238.

5. Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 2010; 10 (11): 760–774. doi: 10.1038/nrc2947.

6. Sharma SV, Bell DW, Settleman J et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7 (3): 169–181. doi: 10.1038/nrc2088.

7. Cheng L, Alexander RE, Maclennan GT et al. Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine. Mod Pathol 2012; 25 (3): 347–369. doi: 10.1038/modpathol.2011.215.

8. Černovská M, Dundr P, Fínek J et al. Interdisciplinární konsenzus prediktivního molekulárně genetického vyšetřování u NSCLC 2016. ČPFS 2016.

9. Planchard D, Popat S, Kerr K et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv192–iv237. doi: 10.1093/annonc/mdy275.

10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFRm non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (3): 239–246. doi: 10.1016/S1470-2045 (11) 70393-X.

11. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11 (2): 121–128. doi: 10.1016/S1470-2045 (09) 70364-X.

12. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFRm non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12 (8): 735–742. doi: 10.1016/S1470-2045 (11) 70184-X.

13. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362 (25): 2380–2388. doi: 10.1056/NEJMoa0909530.

14. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361 (10): 947–957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.

15. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31 (27): 3327–3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.

16. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3 (75): 75ra26. doi: 10.1126/scitranslmed.3002 003.

17. Yu H, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19 (8): 2240–2247. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2246.

18. Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105 (6): 2070–2075. doi: 10.1073/pnas.0709662105.

19. Janne PA, Yang JC, Kim DW et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372 (18): 1689–1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.

20. Yang JC et al. AZD9291 in pre treated T790M positive advanced NSCLC: AURA study Phase II extension cohort. J Thorac Oncol 2015; 10 (9 Suppl 2): S319, abstr. 16.06.

21. Mitsudomi T et al. AZD9291 in pre treated T790M positive advanced NSCLC: AURA2 phase II study. J Thorac Oncol 2015; 10 (9 Suppl 2): S320, abstr. 16.08.

22. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met positive advanced non small cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open label, single arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17 (12): 1643–1652. doi: 10.1016/S1470-2045 (16) 30508-3.

23. Yang J, Ramalingam SS, Jänne PA et al. LBA2_PR: Osimertinib (AZD9291) in pre treated pts with T790M-positive advanced NSCLC: updated Phase 1 (P1) and pooled Phase 2 (P2) results. J Thorac Oncol 2016; 11 (Suppl 4): S152–S153. doi: 10.1016/S1556-0864 (16) 30325-2.

24. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA et al. CNS response to osimertinib in patients with T790M-positive advanced NSCLC: pooled data from two phase II trials. Ann Oncol 2018; 29 (3): 687–693. doi: 10.1093/annonc/mdx820.

25. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376 (7): 629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.

26. Mok T, Ahn MJ, Han JY et al. CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: data from a randomized phase III trial (AURA3). 2017 ASCO Annual Meeting Abstracts. J Clin Oncol 2017; abstr. 9005.

27. FDA.gov. U.S. Food and Drug Administration. Osimertinib (TAGRISSO). [online]. Available from: https: //www.fda.gov/Drugs/Information OnDrugs/ApprovedDrugs/ucm549683.htm.

28. European Medicines Agency. Tagrisso (osimertinib). An overview of Tagrisso and why it is authorised in the EU. [online]. Available from: https: //www.ema.europa.eu/documents/overview/tagrisso-epar-medicine-overview_en.pdf.

29. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378 (2): 113–125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.

30. Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Nakagawa K et al. CNS response to osimertinib vs. standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 10): x186-x195. doi: 10.1093/annonc/mdx729.

31. FDA.gov. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves osimertinib for first-line treatment of metastatic NSCLC with most common EGFR mutations. [online]. Available from: https: //www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm605113.htm.

32. Papadimitrakopoulou VA et al. IASLC 2016. Abstr. 4452. [online]. Available from: https: //www.inoncology.com/sites/default/files/fpp/download/_2year_in_review_therapeutic_advances_in_treating_advanced_nsclc.pdf.

33. Ohe Y, Ramalingam S, Reungwetwattana T et al. Osimertinib vs standard of care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 10): x124-x143. doi: 10.1093/annonc/mdx671.

 

prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Klinika nemocí plicních a tuberkulózy

LF MU a FN Brno