Úvod

Biologická léčba představuje jeden ze základních pilířů léčby většiny B lymfomů a chronické lymfatické leukemie. Významným milníkem v oblasti hematologie bylo uvedení monoklonální protilátky anti-CD20 (rituximabu) v roce 1998. Jako první byl podáván nemocným s relabujícími CD20 pozitivními indolentními lymfomy, postupně se ale přes léčbu nově diagnostikovaných pacientů s difuzním B velkobuněčným lymfomem tento lék stal rutinní součástí léčby téměř všech pacientů s CD20 pozitivními lymfomy a chronickou lymfocytární leukemií [1].

Prakticky u všech výše zmíněných indikací přidání rituximabu k chemoterapii vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkového přežití [2,3]. Léčba rituximabem je na druhou stranu poměrně ekonomicky náročná. Náklady spojené s terap jednoho pacienta dosahují cca 300 tisíc Kč na osm cyklů indukční imunochemoterapie. V rámci udržovací léčby náklady na 8–12 dávek léku dosahují 300–500 tisíc Kč. Celkově zdravotní pojišťovny v ČR vynaloží na léčbu těchto pacientů cca 700 milionů korun ročně a lék dlouhodobě patří v ČR k nejnákladnějším v celé hematologii a onkologii. Každým rokem se navíc objevují v hematologii nové léky, u kterých je požadována úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Z tohoto důvodu jsou úspory v této oblasti a uvolnění prostoru pro nové léky velmi žádoucí.

Biosimilars jsou léčiva, která jsou vyvíjena s cílem dosažení maximální podobnosti s původním originálním preparátem. Na trh se mohou dostat až po skončení ochranného patentu originálního preparátu. Biosimilární produkty jsou v oblasti hematologie již známé – rutinně je užíván např. filgrastim, nově nyní i pegfilgrastim nebo erytropoetiny. Další z biosimilárních molekul je biosimilární rituximab – GP2013 (Rixathon®). Je třeba zdůraznit, že vývoj biosimilárních molekul je mnohem složitější, než je tomu v případě generik.

Vývoj biosimilárního rituximabu

Vývoj GP2013 byl poměrně složitý a zahrnoval několik důležitých fází:

  • preklinické fyzikálně-chemické analýzy k dosažení maximální strukturální podobnosti biosimilárního preparátu s originálem;
  • preklinické biologické testy se zkoumáním mechanizmu vazby léku a biologické funkce (zejména se zaměřením na funkční toxicitu závislou na protilátce);
  • preklinické farmakokinetické a farmakodynamické studie na zvířecích modelech;
  • klinické testování farmakokinetických a farmakodynamických vlastností u nemocných s folikulárním lymfomem;
  • klinické testování – studie fáze III ASSIST-FL porovnávající GP2013 s originálním rituximabem (MabThera®) u nemocných s folikulárním lymfomem (FL).

 V preklinické části bylo cílem dosažení maximální strukturální podobnosti s originálním preparátem, zejména s ohledem na posttranslační modifikace a biologické vlastnosti léku, které jsou klíčové pro aktivitu monoklonální protilátky. Tato část výzkumu je obecně nejsložitější. V rámci testování farmakokinetiky a farmakodynamiky byla shledána významná shoda mezi biosimilárním a originálním rituximabem. Obdobných výsledků bylo dosaženo i při funkčním testování cytotoxicity závislé na protilátce, což je jeden ze základních mechanizmů účinku rituximabu (graf 1A–C) [4,5].

V klinické části testování byly oba léky podávány nejdříve v Japonsku pacientům s indolentními lymfomy s malou nádorovou masou, a to v monoterapii. Cílem bylo porovnat farmakokinetické vlastnosti a bezpečnostní profily. Posledním krokem byla realizace klinické studie fáze III ASSIST-FL.

Průběh studie

ASSIST-FL je mezinárodní multicentrická, dvojitě zaslepená studie fáze III, které se účastnilo 629 nemocných ve 156 centrech v 26 zemích celého světa.

Hlavní vstupní zařazovací kritéria zahrnovala zejména pacienty starší 18 let s neléčeným CD20+ folikulárním lymfomem pokročilého stadia III nebo IV dle Ann-Arbor klasifikace, potvrzenou diagnózu FL grade 1–3A dle WHO (World Health Organization) klasifikace a centrálního čtení, nemocné vyžadující léčbu dle zvážení ošetřujícího lékaře, min. 1 měřitelnou nodální lézi > 20 mm nebo extranodální lézi > 10 mm, vstupní výkonnostní stav 0–2 dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Hlavní vyřazovací kritéria zahrnovala zejména diagnózu FL grade 3B dle WHO, histologické známky transformace do high-grade lymfomu, předchozí léčbu lymfomu, těhotenství a laktaci.

Nemocní absolvovali indukční léčbu osmi cykly ve složení rituximab 375 mg/m2 i.v. den 1 (randomizace 1: 1 mezi originálním a biosimilárním přípravkem), cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. den 1, vinkristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) den 1 a prednison 100 mg p. o. den 1–5. Cykly R-CVP (rituximab, cyklofosfamid, vinkristin, prednisolon), resp. GP2013-CVP byly opakovány standardně po 3 týdnech. Pacienti, kteří dosáhli indukční terap kompletní remise nebo parclní remise, byli následně standardně léčeni udržovací léčbou rituximabem nebo GP2013 každé 3 měsíce po dobu 2 let. Poté byli nemocní v obou ramenech sledováni každých 6 měsíců po dobu max. 3 let (schéma 1).

Primárním cílem studie bylo srovnání celkové léčebné odpovědi mezi oběma rameny. Sekundárními cíli pak byly ukazatele:

  • účinnosti – dosažení kompletní remise, parclní remise, stanovení doby do progrese a celkového přežití;
  • bezpečnosti – hematologická a nehematologická toxicita – jak v kombinaci s chemoterap CVP, tak následně v rámci udržovací léčby, vč. potenclní imunogenicity (tvorby protilátek proti léku);
  • farmakologických – farmakokinetických a farmakodynamických vlastností.

Celkem 629 nemocných zařazených do studie bylo randomizováno mezi rituximab (n = 315) a GP2013 (n = 314). Vstupní charakteristiky obou podskupin byly srovnatelné a nevykazovaly rozdíly v základních klinických ani prognostických ukazatelích. Léčbu dokončilo v obou ramenech 274 nemocných. Hlavními důvody předčasného ukončení léčby byly její nežádoucí účinky (adverse event – AE), progrese lymfomu, stažení informovaného souhlasu, event. rozhodnutí lékaře (schéma 2).

Výsledky

V rámci vyhodnocení primárního cíle studie, tedy celkové léčebné odpovědi, byla zaznamenána odpověď ve výši 87,5 % v rameni R-CVP a 87,1 % v rameni GP2013-CVP (90% CI 5,10–4,30). Studie tedy splnila svůj primární cíl a prokázala objektivní srovnatelnost GP2013 s originálním rituximabem. Předem akceptovatelný rozdíl mezi oběma rameny byl v úrovni ± 12 %. Podíl dosažených kompletních remisí byl také srovnatelný mezi oběma rameny (13,4 % u R-CVP vs. 14,8 % u GP2013-CVP) (graf 2).

Při analýze druhotných cílů studie byla shledána významná podobnost z hlediska farmakokinetických ukazatelů (Cmax, Ctrough, AUC), stejně tak i z pohledu farmakodynamického (stanovení periferních CD19+ B lymfocytů) mezi oběma skupinami.

Z pohledu bezpečnosti byly zaznamenány AE všech stupňů u 92,6 % nemocných v rameni GP2013-CVP, resp. u 91,4 % pacientů léčených R-CVP. Ukončení léčby z důvodu AE bylo zaznamenáno u 23 nemocných léčených GP2013-CVP, resp. u 22 pacientů po R-CVP, opět tedy bez významného rozdílu. Srovnatelné byly i počty závažných AE stupně 3 a 4 (22,8 % u GP2013-CVP vs. 20 % u R-CVP) a počty úmrtí během indukční léčby (4 nemocní po GP2013-CVP vs. 7 nemocných po R-CVP) (tab. 1).

Posledním důležitým ukazatelem bylo sledování imunogenicity, tedy stanovení protilátek proti léku. Výskyt protilátek proti léku byl v obou ramenech velmi nízký a srovnatelný mezi oběma skupinami (tab. 2).

Závěrem vyplývá, že studie ASSIST-FL prokázala biosimilaritu preparátu GP2013 s originálním rituximabem z hlediska fyzikálně-chemických, biologických, farmakokinetických a farmakodynamických vlastností a rovněž z hlediska bezpečnosti a účinnosti ve studii fáze III. V rámci studie byl naplněn jak primární cíl studie – dosažení srovnatelné léčebné odpovědi, tak i všechny sekundární cíle [6].

Závěr

Biosimilární rituximab GP2013 (Rixathon®) představuje u nemocných s lymfomy a chronickou lymfocytární leukem variantu biologické léčby srovnatelnou s originálním rituximabem (MabThera®). Vzhledem k tomu, že potenclní ekonomická úspora spojená se vstupem biosimilárního rituximabu může být v řádech stovek milionů korun ročně, představuje tento okamžik důležitý moment v rámci léčby nemocných s B lymfoproliferativními onemocněními. Přípravek byl v červnu 2017 registrován Evropskou lékovou agenturou ve všech indikacích, jako má referenční originální přípravek. Z ekonomického hlediska může do budoucna tato úspora usnadnit vstup nových nákladných léků pro léčbu nemocných s lymfomy a s chronickou lymfocytární leukem, a pozitivně tak přispět k ekonomické udržitelnosti systému.

 

Práce byla podpořena grantem AZV 16-31092A, výzkumným projektem MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906) a výzkumným programem Univerzity Karlovy PROGRES Q40/08.

 

Literatura

1. McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16 (8): 2825–2833. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2825.

2. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346 (4): 235–242. doi: 10.1056/NEJMoa011795.

3. Fischer K, Bahlo J, Fink AM et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016; 127 (2): 208–215. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.

4. Visser J, Feuerstein I, Stangler T et al. Physicochemical and functional comparability between the proposed biosimilar rituximab GP2013 and originator rituximab. BioDrugs 2013; 27 (5): 495–507. doi: 10.1007/s40259-013-0036–33.

5. da Silva A, Kronthaler U, Koppenburg V et al. Target-directed development and preclinical characterization of the proposed biosimilar  rituximab GP2013. Leuk Lymphoma 2014; 55 (7): 1609–1617. doi: 10.3109/10428194.2013.843090.

6. Jurczak W, Moreira I, Kanakasetty GB et al. Rituximab biosimilar and reference rituximab in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma (ASSIST-FL): primary results from a confirmatory phase 3, double-blind, randomised, controlled study. Lancet Haematol 2017; 4 (8): e350–e361. doi: 10.1016/S2352-3026 (17) 30106-0.

 

MUDr. David Belada, Ph.D.

IV. interní hematologická klinika  LF UK a FN Hradec Králové