SYSTÉMOVÁ LÉČBA VE 3. LINII METASTATICKÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU

Incidence kolorektálního karcinomu (colorectal carcinoma – CRC) ve vyspělých zemích je vysoká, v ČR je ročně diagnostikováno asi 8 000 nových případů. V době diagnózy jsou u více než 20 % nemocných přítomny vzdálené metastázy. U 30–40 % nemocných klinického stadia III se objeví metastázy do 2 let od operace. Systémová léčba prodlužuje přežití (overall survival – OS) nemocných s metastatickým CRC na více než 30 měsíců a řada pacientů má benefit z více než 2 lin systémové terapie [1]. Cílem paliativní léčby ve 3. linii je zpomalení progredujícího onemocnění se zachováním dobré kvality života nemocných.

Kazuistika

Muž, ročník 1961, byl došetřovaný pro příměs krve ve stolici. Kolonoskopie prokázala tumorózní infiltraci v 8 cm od anu, dle vyšetření počítačovou tomograf (computed tomography – CT) bylo přítomno vícečetné metastatické postižení plic a patologická lymfadenopatie v retroperitoneu. Tumorózní infiltrace neměla stenozující charakter a byla volně prostupná pro endoskop. Pacient neměl poruchy pasáže. Histologicky šlo o středně diferencovaný adenokarcinom, nebyla prokázána mutace v genu RAS ani BRAF.

Po zavedení portu do vena subclavia byla v červnu 2016 zahájena systémová terapie 1. linie. Ke kombinované chemoterapii FOLFOX (5-fluoruracil, leukovorin, oxaliplatina) byla přidána cílená léčba, vzhledem k RAS a BRAFwt byl do 1. linie zvolen panitumumab. Pacient léčbu toleroval dobře, kožní toxicita max. stupně 2 byla zvládnuta lokální léčbou. Přešetření po osmi cyklech léčby ukázalo regresi patologické lymfadenopatie v retroperitoneu, regresi plicních metastáz a regresi primárního tumoru rekta, což bylo hodnoceno jako parclní remise. Dle provedeného CT hrudníku byla zjištěna nejenom regrese plicních metastáz, ale také embolizace do větví a. pulmonalis. Nález byl klinicky zcela němý. Byla zahájena terapie nízkomolekulárním heparinem. Pro postupné zhoršování periferní polyneuropatie byla po deseti cyklech vysazena oxaliplatina. Po 13 měsících léčby dochází v červenci 2017 k progresi plicních metastáz i progresi primárního tumoru rekta.

Léčba 2. linie spočívala v kombinaci FOLFIRI (5-fluoruracil, leukovorin, irinotekan) a bevacizumabu. V září 2017 došlo k zhoršení pasáže a objevily se bolesti v oblasti konečníku. Rektoskopie potvrdila lokálně výraznou progresi tumoru rekta obturující lumen střeva. Pasáž byla zajištěna derivační sigmoidestom. Paliativní radioterapie na oblast nádoru rekta vedla k velmi dobrému analgetickému efektu. Po ukončení radioterapie bylo pokračováno ve 2. linii systémové chemoterapie. Po celou dobu terapie bevacizumabem byla nezbytná antikoagulační léčba nízkomolekulárním heparinem vzhledem k proběhlé embolizaci do a. pulmonalis.

Přešetření na konci října 2017 bohužel ukázalo progresi plicních metastáz. Pacient byl v klinicky dobrém stavu, proto byla zvažována 3. linie paliativní terapie. Do 3. linie léčby byl zvolen multikinázový inhibitor regorafenib, jenž působí proti VEGFR 1–3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-b, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF a p38 MAP [2]  a který byl v té době na našem pracovišti jedinou dostupnou variantou. Nežádoucí účinky bývají obdobné jako u ostatních multikinázových inhibitorů, u našeho pacienta se v prvních 14 dnech objevila velmi výrazná toxicita – hand-foot syndrom stupně 2–3, nechutenství, únava, průjmy a chrapot. Dále došlo k odchylkám v hodnotách jaterních testů a elevaci zánětlivých markerů. Terapii regorafenibem bylo nutno přerušit. Po přerušení došlo velmi pozvolna k odeznívání toxických projevů a nemocný odmítl v léčbě regorafenibem pokračovat.

Po stabilizaci stavu byla zahájena léčba v té době nově hrazeným přípravkem Lonsurf®. Ten obsahuje trifluridin, analog thymidinu, v kombinaci s inhibitorem thymidinfosforylázy tipiracilem. Aktivní cytotoxicky působící látkou je trifluridin, jenž se inkorporuje do DNA, což vede k protinádorovému účinku. Tipiracil brání rychlé degradaci trifluridinu a zajišťuje jeho dostatečnou plazmatickou koncentraci [3]. Klinická účinnost byla prokázána registrační stud III. fáze RECOURSE. Studie prokázala signifikantní prodloužení OS nemocných léčených trifluridinem/tipiracilem proti placebu a snížení rizika úmrtí o 32 % proti placebu. Profil toxicity trifluridinu/tipiracilu je obdobný jako u jiné chemoterapie. Nejčastější je myeolotoxicita, většinou asymptomatická. Febrilní neutropenie se vyskytla asi u 4 % léčených nemocných [4]. U sledovaného pacienta byla léčba Lonsurfem® zahájena na konci prosince 2017. Tolerance terapie byla velmi dobrá. Od druhého cyklu se vyskytla pouze asymptomatická leukopenie a neutropenie stupně 2, jež byla bez nutnosti podání růstových faktorů a vedla pouze k oddálení podání léčby o týden. Přešetření po 3 měsících léčby prokázalo stabilizaci onemocnění. V srpnu 2018, po 8 měsících terapie, dochází k progresi onemocnění. Nemocný byl po celou dobu léčby ve velmi dobrém výkonnostním stavu, který mu umožňoval běžné denní aktivity vč. cestování.

Závěr

Trifluridin/tipiracil (Lonsurf®) je vysoce účinným přípravkem používaným ve vyšších linch léčby metastatického CRC. Maximálního léčebného benefitu je dosaženo, pokud je indikován ve 3. linii metastatického CRC, kde může prodloužit OS pacientů v řádu několika měsíců při zachování dobré kvality  života.

 

Literatura

1. Dušek L, Pavlík T, Májek O et al. Odhady incidence, prevalence a počtu onkologických pacientů léčených protinádorovou terap v letech 2015 a 2020 – analýza Národního onkologického registru ČR. Klin Onkol 2015; 28 (1): 30–43. doi: 10.14735/amko201530.

2. van Cutsem E, Cervantes A, Adam R et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27 (8): 1386–1422. doi: 10.1093/annonc/mdw235.

3. Lenz HJ, Stintzing S, Loupakis F. TAS-102, a novel antitumor agent: a review of the mechanism of action. Cancer Treat Rev 2015; 41 (9): 777–783. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.06.001.

4. Longo-Muñoz F, Argiles G, Tabernero J et al. Efficacy of trifluridine and tipiracil (TAS-102) versus placebo, with supportive care, in a randomized, control­led trial of patients with metastatic colorectal cancer from Spain: results of a subgroup analysis of the phase 3 RECOURSE trial. Clin Transl Oncol 2017; 19 (2) : 227– 235. doi: 10.1007/ s12094-016-1528-7.

 

MU Dr. Lenka Ostřížková

Interní hematologická a onkologická klinika
LF MU a FN Brno