Dne 21. 11. 2014 Evropská léková agentura (EMA) schválila Vargatef® (nintedanib) v kombinaci s přípravkem docetaxel pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým, metastazujícím nebo lokálně rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer – NSCLC), histologicky prokázaným adenokarcinomem, po chemoterapii 1. linie. Ve stejné indikaci je Vargatef® schválen i v České republice, kde je v nejbližší době očekáváno stanovení úhrady.

Mechanizmus účinku

Nintedanib je trojitý inhibitor angiokináz, který blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 1–3 (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR1–3), destičkového růstového faktoru α a ß (platelet-derived growth factor receptor – PDGFR-α/-ß) a fibroblastového růstového faktoru 1–3 (fibroblast growth factor receptor – FGFR1–3). Nintedanib se kompetitivně váže na ATP-vazebnou kapsu těchto receptorů a blokuje intracelulární signalizaci, která je zásadní pro proliferaci a přežití endoteliálních, stejně jako perivaskulárních buněk (pericyty a buňky cévní hladké svaloviny). Inhibovány jsou navíc také Flt-3, Lck a Src kinázy.

Nádorová angiogeneze je klíčovým rysem, který přispívá k růstu nádorů, jejich progresi a tvorbě metastáz, přičemž k jejímu spuštění dochází převážně uvolněním proangiogenních faktorů vylučovaných nádorovou buňkou (např. VEGF a bFGF), jejichž úkolem je zajistit, aby endoteliální a perivaskulární buňky hostitele podporovaly dodávání kyslíku a živin cévním systémem hostitele. Nintedanib podávaný samostatně v preklinických modelech onemocnění narušil tvorbu a udržování cévního systému nádoru, což vedlo k inhibici růstu a následně zastavení růstu nádoru.

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání nintedanib dosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně za 2–4 hod. Absolutní biologická dostupnost 100 mg dávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69 % (90% CI 3,615–6,078). Absorpce a biologická dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným metabolizmem při prvním průchodu játry. Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20 % v porovnání s podáním nalačno (90% CI 95,3–152,5) a absorpce byla zpožděna (medián tmax nalačno: 2,00 hod; po jídle: 3,98 hod).

Nintedanib je vylučován převážně žlučí a stolicí (> 90 %). U pacientů s poruchou funkce jater se expozice zvýšila. Na základě klinických údajů není u pacientů s lehkou poruchou funkce jater třeba upravovat úvodní dávku. Léčba nintedanibem se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje. Ledvinami je vyloučeno méně než 1 % jednorázové dávky nintedanibu. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat úvodní dávku. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) studována.

Vzhledem k omezeným interakcím s jinými léky a nepřítomnosti interakcí s enzymy CYP450 jsou možné kombinace nintedanibu s cytotoxickými chemoterapeutiky, jako jsou docetaxel nebo pemetrexed.

Výsledky klinických studií

Kombinace nintedanibu s pemetrexedem byla zkoumána ve studii III. fáze LUME-Lung 2 [1] ve 2. linii léčby pacientů s neskvamózním NSCLC. Výsledkem bylo pouze malé zlepšení doby přežívání bez progrese (progression-free survival – PFS) – 4,4 vs. 3,6 měsíce, HR 0,83, bez signifikantních rozdílů v léčebné odpovědi nebo celkovém přežití (overall  survival – OS).

Ve studii III. fáze LUME-Lung 1 [2] byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace nintedanibu a docetaxelu u pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých došlo k progresi po chemoterapii 1. linie. Do studie bylo zařazeno 1 314 pacientů z 211 pracovišť ve 27 zemích s NSCLC stadia IIIB/IV progredujícím po prvoliniové chemoterapii. Celkem se jednalo o 658 pacientů (50,1 %) s adenokarcinomem, 555 pacientů (42,2 %) s dlaždicobuněčným karcinomem a 101 pacientů (7,7 %) s nádory s jinou histologií. Pacienti byli randomizováni (1: 1) k podávání nintedanibu 200 mg perorálně 2krát denně v kombinaci se 75 mg/m2 docetaxelu i.v. každých 21 dnů (n = 655) nebo placeba p. o. 2krát denně v kombinaci se 75 mg/m2 docetaxelu každých 21 dnů (n = 659). Randomizace byla stratifikována dle výkonnostního indexu ECOG (0 vs. 1), předléčby bevacizumabem, přítomnosti mozkových metastáz a histologie nádoru (dlaždicová nebo jiná histologie).

Charakteristiky pacientů byly mezi oběma léčebnými rameny vyvážené jak v celé populaci, tak v populaci pacientů s adenokarcinomem. Z těchto pacientů bylo 72,7 % mužů. Většina pacientů byla jiné než asijské rasy (81,6 %), medián věku byl 60,0 let, výchozí výkonnostní index ECOG byl 0 (28,6 %) nebo 1 (71,3 %), jeden pacient měl výchozí výkonnostní index ECOG 2.

Stabilní mozkové metastázy mělo při vstupu do studie 5,8 % pacientů a 3,8 % bylo po předchozí léčbě bevacizumabem.

Vzorek tkáně k vyšetření biomarkerů nebyl vyžadován.

Primárním cílem bylo PFS hodnocené nezávislou hodnotící komisí. OS bylo hlavním sekundárním cílem a bylo hodnoceno podle předem stanovené hierarchicky uspořádané analýzy pacientů s adenokarcinomem, u kterých došlo k progresi za méně než devět měsíců po zahájení léčby 1. linie, všech pacientů s adenokarcinomem a populace všech zařazených nemocných (intent to treat – ITT). Dalšími účinnostními cíli byla objektivní odpověď, kontrola onemocnění, změna velikosti nádoru a se zdravím spojená kvalita života.

PFS bylo signifikantně prodlouženo ve skupině s docetaxelem a nintedanibem v porovnání se skupinou s docetaxelem a placebem (medián 3,4 měsíce (95% CI 2,9–3,9) vs. 2,7 měsíce (2,6–2,8); HR 0,79 (95% CI 0,68–0,92); p = 0,0019). Po střední době sledování 31,7 měsíce bylo OS signifikantně prodlouženo u pacientů s histologickým nálezem adenokarcinomu, u nichž došlo k progresi do devíti měsíců po zahájení léčby 1. linie ve skupině s docetaxelem a nintedanibem (206 pacientů) v porovnání se skupinou s docetaxelem a placebem (199 pacientů), medián 10,9 měsíce (95% CI 8,5–12,6) vs. 7,9 měsíce (6,7–9,1); HR 0,75 (95% CI 0,60–0,92); p = 0,0073.  Podobné výsledky byly zaznamenány u všech pacientů s histologickým nálezem adenokarcinomu (322 pacientů ve skupině s docetaxelem a nintedanibem a 336 ve skupině s docetaxelem a placebem; medián OS 12,6 vs. 10,3 měsíce; p = 0,0359), nikoliv však v celém souboru studie (medián 10,1 vs. 9,1 měsíce;  p = 0,2720).

Stejně jako u ostatních přípravků zaměřených na angiogenezi není ani u nintedanibu znám prediktivní faktor účinnosti.

Bezpečnost a snášenlivost

Ve studii LUME-Lung 1 byla zaznamenána pouze nízká incidence nežádoucích účinků typických pro léčbu antiangiogenním přípravkem, jako je hypertenze, krvácení, perforace, trombembolie.

Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího byly častější ve skupině s nintedanibem než ve skupině s placebem, vyskytly se průjem a reverzibilní vzestup alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Celkem 35 pacientů (5,4 %) ve skupině s docetaxelem a nintedanibem a 25 (3,8 %) ve skupině s docetaxelem a placebem zemřelo v důsledku nežádoucích účinků patrně nesouvisejících s progresí onemocnění, nejčastějšími příhodami byly sepse (5 ve skupině docetaxelu s nintedanibem vs. 1 ve skupině docetaxelu s placebem), pneumonie (2 vs. 7), respirační nedostatečnost (4 vs. 0) a plicní embolie   (0 vs. 3).

Úpravy dávky

Jako úvodní opatření ke zvládání nežádoucích účinků (tab. 1 a 2) je třeba léčbu nintedanibem přerušit do doby, než je příslušný nežádoucí účinek zvládnut do té míry, že lze pokračovat v léčbě (stupeň 1 nebo výchozí stav).

V léčbě lze pokračovat podáváním nižších dávek nintedanibu. Doporučuje se dávku upravovat postupně po 100 mg denně (tedy snížení o 50 mg na jednu dávku) v závislosti na bezpečnosti a snášenlivosti každého pacienta, jak je uvedeno v tab. 1 a 2.

V případě, že nežádoucí účinek/účinky přetrvávají a pacient netoleruje dávku 100 mg 2krát denně, léčbu nintedanibem je třeba trvale ukončit. V případě zvýšení hladin aspartátaminotransferázy (AST)/alaninaminotransferázy (ALT) na více než trojnásobek horní hranice normy (upper limit normal – ULN) společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než dvojnásobek ULN a alkalické fosfatázy (ALP) méně než dvojnásobek ULN (tab. 2) je třeba léčbu nintedanibem přerušit. Pokud není zjištěna jiná příčina, je třeba léčbu trvale ukončit.

Kontraindikace a zvláštní upozornění

Podání nintedanibu je kontraindikováno při hypersenzitivitě na nintedanib, arašídy nebo sóju.

Pacienti s plicním krvácením (> 2,5 ml červené krve), s centrálně lokalizovanými nádory s radiologicky potvrzenou lokální invazí do velkých krevních cév nebo radiologicky prokázanými kavitujícími nebo nekrotickými nádory byli z klinických studií vyřazeni. Proto se nedoporučuje tyto pacienty nintedanibem léčit.

U pacientů s adekvátně předléčenými mozkovými metastázami, které byly stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před zahájením léčby nintedanibem, nebyla zjištěna zvýšená frekvence cerebrálního krvácení. U těchto pacientů je však třeba pečlivě sledovat případný výskyt příznaků cerebrálního krvácení. Pacienti s aktivními mozkovými metastázami byli vyřazeni z klinických studií a není doporučeno je nintedanibem léčit.

U pacientů léčených nintedanibem existuje zvýšené riziko venózní tromboembolie, vč. hluboké žilní trombózy. U pacientů je třeba pečlivě sledovat případný výskyt tromboembolických příhod. Léčbu nintedanibem je třeba ukončit u pacientů s život ohrožujícími venózními tromboembolickými  reakcemi.

Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, vč. pacientů se známou koronární nemocí. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji příznaků akutní ischemie myokardu, je třeba zvážit přerušení léčby.

Na základě mechanizmu účinku mohou mít pacienti léčení nintedanibem zvýšené riziko gastrointestinálních perforací. Zvláštní péče je zapotřebí při léčbě pacientů po předchozí operaci břicha nebo s nedávnou anamnézou perforace dutých orgánů. Léčbu nintedanibem je proto možné zahájit nejméně čtyři týdny po velkém operačním výkonu. U pacientů, u kterých dojde ke gastrointestinální perforaci, je třeba léčbu nintedanibem trvale ukončit.

Popis léčiva

Nintedanib je k dispozici ve formě tobolek 150 mg a 100 mg. Tobolky se užívají přednostně s jídlem, musejí být polknuty celé a zapity vodou, nesmějí se žvýkat ani drtit. Doporučená dávka přípravku je 200 mg 2krát denně, podávání po přibližně 12 hod, ve dnech 2–21 standardního 21denního léčebného cyklu chemoterapií docetaxelem, nesmí se užívat v den podání docetaxelu. Pacienti mohou pokračovat v léčbě nintedanibem po přerušení léčby docetaxelem, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud nedojde k výskytu nepřijatelné toxicity

Závěr

Studie LUME-Lung 1 prokázala prodloužení PFS nezávisle na histologických podtypech a prodloužení OS u pacientů s adenokarcinomem, vč. pacientů s nepříznivou prognózou, kteří progredovali do devíti měsíců po zahájení léčby 1. linie, při přidání cílené léčby k chemoterapii ve 2. linii v porovnání s placebem. Přidání nintedanibu k docetaxelu nemělo negativní vliv na kvalitu života hodnocenou pacienty.

 

Literatura

1. Hanna NH. Lume-lung 2: a multicenter, randomized, double-blind, phase III study of nintedanib plus pemetrexed versus placebo plus pemetrexed in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. 2013 ASCO Annual Meeting: Abstr. 8034.

2. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. LUME-Lung 1 study group. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15 (2): 143–155.

3. Hilberg F, Roth GJ, Krssak M et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res 2008; 68 (12): 4774–4782.

4. Hilberg F. BIBF 1120. Drugs of the Future 2010; 35 (1): 5–10.

5. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small- -cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15 (2): 143–155.

6. Rolfo C, Raez LE, Bronte G et al. BIBF 1120/nintedanib: a new triple angiokinase inhibitor-directed therapy in patients with non-small cell lung cancer. Expert Opin Investig Drugs 2013; 22 (8): 1081–1088.

Vargatef SPC 1/2016.

 

MUDr. Leona Koubková

Pneumologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha