Léčivý přípravek Cyramza® (ramucirumab) byl dne 19. 12. 2014 schválen v EU pro léčbu dospělých pacientů s pokročilým karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem gastroezofageální junkce (GEJ) s progresí choroby po předchozí chemoterapii platinou a/nebo fluoropyrimidinem. Schváleno je použití v kombinaci s paklitaxelem nebo v monoterapii, pokud není podání paklitaxelu vhodné. Je tak prvním léčivým přípravkem registrovaným v EU k léčbě 2. linie tohoto onemocnění. Léčba přípravkem Cyramza® není v současné době v České republice hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění (možná mimořádná úhrada dle § 16), probíhá jednání o úhradě v režimu VILP (vysoce inovativní léčivý přípravek) pro kombinační léčbu s paklitaxelem. Cílem sdělení je poskytnout základní informace o použití přípravku Cyramza® ve výše zmíněných indikacích, popsán je mechanizmus účinku tohoto léčiva, výsledky registračních studií a také doporučení týkající se výběru vhodných pacientů a monitorování léčby s cílem omezit případná rizika a toxicitu léčby.

Mechanizmus účinku

Účinnou látkou přípravku Cyramza® je ramucirumab – lidská IgG1 monoklonální protilátka, která se specificky váže na receptor 2. typu pro vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR2) a brání navázání ligandů VEGF-A, VEGF-C a VEGF-D. To vede k tomu, že ramucirumab inhibuje ligandy stimulovanou aktivaci VEGFR2 a neutralizuje ligandy indukovanou proliferaci a migraci lidských endoteliálních buněk [1].  Ramucirumab je tedy dalším zástupcem antiangiogenní protinádorové biologické léčby cílené na signální dráhu VEGF-A–VEGFR2. Svým mechanizmem účinku (vysoce selektivní inhibice extracelulární části VEGFR2) se liší od dalších látek v této lékové skupině – od bevacizumabu a afliberceptu (vysoce selektivní inhibice ligandu VEGF-A) a od inhibitorů tyrozinkinázy receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR TKI), které mají relativně méně selektivní inhibici tyrozinkinázových domén různého spektra receptorů, vč. VEGFR2.

Metabolizmus ramucirumabu nebyl cíleně hodnocen, protilátky se ale odbourávají převážně katabolicky. Mezi ramucirumabem a paklitaxelem nebyly pozorovány žádné lékové interakce. Farmakokinetika paklitaxelu nebyla narušena současným podáváním ramucirumabu a farmakokinetika ramucirumabu nebyla narušena současným podáváním paklitaxelu [1].

Klinické zkušenosti

V současnosti registrované použití přípravku Cyramza® ve 2. linii léčby pokročilého adenokarcinomu žaludku nebo GEJ se opírá o výsledky dvou velkých randomizovaných, placebem kontrolovaných registračních studií fáze III s ramucirumabem podávaným v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem, které dohromady zahrnuly více než 1 000 pacientů. Představují tak nejrobustnější publikovaný ucelený soubor dat o konkrétní léčbě 2. linie u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku/GEJ.

Ramucirumab v kombinaci s paklitaxelem byl hodnocen ve 2. linii léčby v rámci multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie RAINBOW. Ramucirumab (8 mg/kg i.v. 1. a 15. den 28denního cyklu) v kombinaci s paklitaxelem (80 mg/m2 i.v. 1., 8. a 15. den 28denního cyklu) byl testován proti placebu (1. a 15. den 28denního cyklu) a paklitaxelu (80 mg/m2 i.v. 1., 8. a 15. den 28denního cyklu). Do studie bylo zařazeno 665 pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku/GEJ progredujícím na léčbě nebo do čtyř měsíců od ukončení chemoterapie 1. linie režimem obsahujícím fluoropyrimidin a platinový derivát. Podmínkou zařazení do studie byl dobrý výkonnostní stav (ECOG performance status 0–1). Léčba byla podávána do progrese nebo neakceptovatelné toxicity. Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (overall survival – OS), k sekundárním cílům patřilo přežití bez progrese (progression-free survival – PFS), četnost léčebných odpovědí (objective response rate – ORR) a sledování bezpečnostního profilu. Léčba ramucirumabem v kombinaci s paklitaxelem prokázala v ITT (intention to treat) populaci pacientů statisticky významně vyšší účinnost ve srovnání s podáváním paklitaxelu a placeba ve všech sledovaných parametrech: OS, PFS a ORR (tab. 1).

V rameni s ramucirumabem a paklitaxelem bylo oproti rameni s placebem a paklitaxelem dosaženo vyššího podílu pacientů s jednoletým přežitím (40 vs. 30 %) [2]. Pro karcinom žaludku jsou charakteristické určité geografické rozdílnosti v prognóze a výsledcích léčby. Pro naši praxi je proto důležité, že výraznějšího relativního zlepšení mediánu OS bylo ve studii RAINBOW dosaženo u pacientů zařazených do studie v Evropě, USA, Austrálii a Izraeli. V předem plánované podskupinové analýze bylo u těchto pacientů zjištěno prodloužení mediánu OS o 2,7 měsíce (8,6 vs. 5,9 měsíce; HR 0,726; 95% CI 0,580–0,909) [3]. Nežádoucí příhody stupně závažnosti ≥ 3, které byly zaznamenány u více než 5 % pacientů v rameni s ramucirumabem a paklitaxelem vs. v rameni s placebem a paklitaxelem zahrnovaly neutropenii (133 (41 %) z 327 pacientů vs. 62 (19 %) z 329 pacientů), leukopenii (57 (17 %) vs. 22 (7 %)), hypertenzi (46 (14 %) vs. 8 (2 %)), únavu (39 (12 %) vs. 18 (5 %)), anémii (30 (9 %) vs. 34 (10 %)) a abdominální bolesti (20 (6 %) vs. 11 (3 %)). Vyšší výskyt nežádoucích příhod stupně 3 nebo 4 v rameni s léčbou ramucirumabem a paklitaxelem však nevedl k častějšímu vysazení léčby ani ke zhoršení kvality života proti kontrolnímu rameni. Incidence febrilní neutropenie stupně závažnosti ≥ 3 byla nízká a srovnatelná v obou ramenech studie (10 (3 %) vs. 8 (2 %)). Podobně nízká a srovnatelná byla incidence nežádoucích příhod vedoucích k úmrtí a souvisejících s podávanou léčbou (6 (2 %) vs. 5 (2 %)) [2].

Protinádorová účinnost ramucirumabu v monoterapii byla dokázána ve studii REGARD u pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku/GEJ, který zprogredoval při léčbě nebo do čtyř měsíců od ukončení chemoterapie 1. linie, případně do šesti měsíců od ukončení adjuvantní léčby chemoterapií obsahující platinový derivát nebo fluoropyrimidin. V této multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studii III. fáze byl ramucirumab (8 mg/kg i.v. 1krát za dva týdny) testován ve 2. linii léčby proti placebu (1krát za dva týdny) spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (best supportive care – BSC). Do studie bylo randomizováno 355 pacientů v dobrém výkonnostním stavu (ECOG performance status 0–1). Léčba byla podávána do progrese nebo neakceptovatelné toxicity a primárním sledovaným parametrem bylo OS. V rameni s monoterapií ramucirumabem a BSC vs. rameni s placebem a BSC bylo dosaženo statisticky významného prodloužení OS, s mediánem OS 5,2 vs. 3,8 měsíce (HR 0,776; 95% CI 0,603–0,998; p = 0,0473). Stejně tak byl dosažen statisticky významný rozdíl v mediánu PFS 2,1 vs. 1,3 měsíce (HR 0,483; 95% CI 0,376–0,620; p < 0,0001), v četnosti dosažení kontroly onemocnění (disease control rate – DCR) 49 vs. 23 % (p < 0,0001) a v trvání kontroly onemocnění s mediánem 4,2 vs. 2,9 měsíce (p = 0,036). Podíl pacientů s jednoletým přežitím pak byl 17,6 vs. 11,8 %. Kromě hypertenze, jejíž výskyt byl vyšší v rameni s monoterapií ramucirumabem než v rameni s placebem (38 (16 %) z 236 pacientů vs. 9 (8 %) z 115 pacientů), byly četnosti výskytu ostatních nežádoucích příhod srovnatelné mezi oběma rameny studie (223 (94 %) vs. 101 (88 %)). Srovnatelný a nízký byl i počet úmrtí považovaných za související s léčbou ve studii (5 (2 %) vs. 2 (2 %)). Při léčbě ramucirumabem v monoterapii a BSC nedošlo ke zhoršení kvality života ve srovnání s podáváním placeba a BSC [4].

Ve výše zmíněných studiích prokázaná účinnost, relativně nízká toxicita a dobrá snášenlivost léčby 2. linie pokročilého adenokarcinomu žaludku/GEJ přípravkem Cyramza® jsou nicméně podmíněny vhodným výběrem pacientů. Důležitá je správná premedikace a náležité monitorování pacienta v průběhu léčby. Pro léčbu ramucirumabem, stejně jako pro léčbu ostatními antiangiogenními látkami, dosud bohužel nebyl identifikován prospektivně validovaný a v klinické praxi použitelný prediktor účinnosti léčby. Léčba ramucirumabem byla v klinických studiích testována na široké populaci pacientů, vč. pacientů s HER2 pozitivními nádory. Do studií byli zařazováni pouze pacienti, kteří byli v době zahájení léčby 2. linie v dobrém výkonnostním stavu (ECOG performance status 0–1), neměli obecné rizikové faktory pro nasazení antiangiogenní léčby (mj. nekontrolovaná hypertenze, recentní anamnéza závažného krvácení, arteriálních nebo venózních tromboembolických příhod, perforace GIT nebo vznik píštěle) a kteří pro kombinaci s paklitaxelem nebyli v 1. linii léčby léčeni taxany [2,4]. Podobné doporučení lze tedy aplikovat i na výběr pacientů pro léčbu přípravkem Cyramza® v klinické praxi.

Dávkování a premedikace

Doporučená dávka ramucirumabu v monoterapii je 8 mg/kg každé dva týdny. Při kombinaci s paklitaxelem je doporučená dávka ramucirumabu stejná, tedy 8 mg/kg 1. a 15. den 28denního cyklu, před infuzí paklitaxelu. Doporučená dávka paklitaxelu je 80 mg/m2 podávaná ve formě i.v. infuze po dobu přibližně 60 min 1., 8. a 15. den 28denního cyklu.  Doporučuje se, aby léčba přípravkem Cyramza® pokračovala až do progrese choroby nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. U pacienta by během infuze ramucirumabu měly být monitorovány známky případného rozvoje reakcí souvisejících s podáním infuze (infusion-related reaction – IRR) a je třeba zajistit dostupnost vhodného resuscitačního vybavení. Před infuzí přípravku Cyramza® se doporučuje premedikace antagonistou histaminových H1 receptorů (např. loratadin, cetirizin). Pokud u pacienta dojde k IRR 1. nebo 2. stupně závažnosti, je indikováno podání dexametazonu (nebo jeho ekvivalentu) a při všech následujících infuzích je nutné k premedikaci přidat následující léčivé přípravky nebo jejich ekvivalenty: i.v. podávaný antagonista histaminových H1 receptorů, paracetamol a dexametazon. Zároveň je třeba rychlost infuze ramucirumabu snížit o 50 % po celou dobu trvání infuze a u všech následujících infuzí. Pokud dojde k IRR 3. nebo 4. stupně závažnosti, je třeba léčbu přípravkem Cyramza® okamžitě a trvale vysadit. Při kombinaci s paklitaxelem se u hematologické toxicity 4. stupně nebo nehematologické toxicity 3. stupně závažnosti související s paklitaxelem doporučuje snížit dávku paklitaxelu ve všech následujících cyklech o 10 mg/m2. Pokud toxicita přetrvává nebo se znovu objeví, doporučuje se druhé snížení o 10 mg/m2. Není nutné snižovat dávku přípravku Cyramza® u starších pacientů (≥ 65 let) ani u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (o podávání ramucirumabu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin – clearance kreatininu < 30 ml/min – neexistují žádné údaje). Není doporučeno měnit dávku ani u pacientů s poruchou funkce jater (o podávání ramucirumabu pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater neexistují žádné údaje). Nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Cyramza® u dětí a dospívajících (< 18 let).  Neexistují údaje o předávkování u člověka. V případě předávkování je třeba použít podpůrnou léčbu [1].

Přípravek Cyramza® je dodáván ve formě koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Jedna lahvička obsahuje 10 ml koncentrátu se 100 mg ramucirumabu. Přípravek Cyramza® je nutné uchovávat v chladničce (2–8 °C), chránit před zmrznutím a uchovávat injekční lahvičku v původním papírovém obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek se nemá podávat ani míchat s roztoky glukózy a po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) se aplikuje v i.v. infuzi (nikoliv jako i.v. bolus nebo injekce) po dobu přibližně 60 min, přičemž by neměla být překročena max. rychlost infuze 25 mg/min. K infuzi je nutné použít samostatnou infuzní linku s 0,22mikronovým filtrem šetrným vůči proteinům a na konci infuze je nutné linku propláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) [1].

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Jedinou kontraindikací léčby přípravkem Cyramza® je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Při výběru vhodných pacientů a jejich sledování v průběhu léčby je nicméně nutné respektovat zvláštní upozornění a specifika typická pro léčbu antiangiogenními látkami. V klinických studiích s ramucirumabem byly hlášeny závažné, někdy fatální arteriální tromboembolické příhody (ATE) vč. infarktu myokardu, srdeční zástavy, cerebrovaskulární příhody a mozkové ischemie. U pacientů, u nichž dojde k závažné ATE, je třeba přípravek Cyramza® trvale vysadit. Léčba ramucirumabem může zvyšovat riziko vzniku gastrointestinálních perforací. Při vzniku gastrointestinální perforace je třeba přípravek Cyramza® trvale vysadit. Léčba ramucirumabem může zvyšovat riziko vzniku závažného krvácení. Při výskytu krvácení 3. nebo 4. stupně závažnosti je třeba přípravek Cyramza® trvale vysadit. U pacientů se stavy predisponujícími ke krvácení a u pacientů léčených antikoagulancii nebo jinými současně podávanými léčivými přípravky, které zvyšují riziko krvácení, je třeba monitorovat krevní obraz a srážlivost. V klinických studiích s ramucirumabem byly hlášeny reakce spojené s infuzí. K většině případů došlo v průběhu podání nebo po podání první nebo druhé infuze ramucirumabu, je tedy nutná náležitá premedikace a sledování pacienta v průběhu podávání infuze. U pacientů, kteří užívali ramucirumab, byla v porovnání s placebem hlášena vyšší incidence závažné hypertenze, ve většině případů zvládnutá podáváním standardní antihypertenzní léčby. Léčba přípravkem Cyramza® by u pacientů s preexistující nekontrolovanou hypertenzí neměla být zahájena, dokud u nich nebude hypertenze kompenzována. Před každým podáním přípravku Cyramza® je třeba monitorovat krevní tlak pacientů a léčit podle klinické indikace. V případě závažné hypertenze je třeba až do doby její kompenzace léčbu přípravkem Cyramza® dočasně přerušit. V případě klinicky významné hypertenze, kterou nelze bezpečně kompenzovat pomocí léčby, je třeba přípravek Cyramza® vysadit trvale. Vliv ramucirumabu nebyl hodnocen u pacientů se závažnými nebo nehojícími se ranami, ramucirumab by však mohl stejně jako ostatní antiangiogenní léky nežádoucím způsobem ovlivňovat hojení ran. Léčbu přípravkem Cyramza® je třeba dočasně přerušit nejméně čtyři týdny před elektivním chirurgickým zákrokem a při komplikovaném hojení rány je třeba léčbu přípravkem Cyramza® dočasně přerušit až do úplného zhojení. Při léčbě ramucirumabem může být u pacientů zvýšeno riziko vzniku píštěle. Při vzniku píštěle je třeba přípravek Cyramza® trvale vysadit. U pacientů se závažnou cirhózou jater (Child-Pugh B nebo C), cirhózou s jaterní encefalopatií, s klinicky významným ascitem nebo s hepatorenálním syndromem je třeba ramucirumab podávat s opatrností a pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží možné riziko progresivního selhání jater. Ve srovnání s placebem byl u pacientů léčených ramucirumabem hlášen zvýšený výskyt proteinurie, během léčby přípravkem Cyramza® je proto třeba monitorovat odpady bílkoviny v moči. Pokud se na testovacím proužku objeví bílkovina ≥ 2, je třeba provést 24hodinový sběr moči. Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne ≥ 2 g/24 hod, je třeba léčbu dočasně přerušit. Jakmile se hladina bílkoviny v moči vrátí na < 2 g/24 hod, je možné se vrátit k léčbě sníženou dávkou (6 mg/kg každé dva týdny). Pokud znovu dojde ke zvýšení hladiny bílkoviny v moči na ≥ 2 g/24 hod, doporučuje se druhé snížení dávky (na 5 mg/kg každé dva týdny). Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne > 3 g/24 hod nebo v případě rozvoje nefrotického syndromu, je třeba léčbu přípravkem Cyramza® trvale vysadit [1].

Léčba přípravkem Cyramza® se nedoporučuje během těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci. Přípravek Cyramza® by měl být užíván v těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby pro matku převýší možné riziko. Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby a ještě tři měsíce po poslední dávce ramucirumabu používat účinnou antikoncepci, je třeba je informovat o potenciálním riziku pro těhotenství a plod a doporučit jim, aby během léčby neotěhotněly. Pokud pacientka během léčby ramucirumabem otěhotní, má být poučena o potenciálním ohrožení udržení těhotenství a o riziku pro plod. Po dobu léčby přípravkem Cyramza® a alespoň tři měsíce po poslední dávce je třeba přerušit kojení [1].

Závěr

Léčivý přípravek Cyramza® (ramucirumab) představuje první antiangiogenní biologickou léčbu, která je specificky registrovaná pro léčbu 2. linie pokročilého adenokarcinomu žaludku/GEJ a díky níž bylo dosaženo statisticky významného a pro praxi klinicky relevantního zlepšení OS ve 2. linii léčby pokročilého adenokarcinomu žaludku/GEJ jak v monoterapii, tak v kombinaci s paklitaxelem, a v kombinaci s paklitaxelem ji lze považovat za nový standard 2. linie léčby pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku [2,4].

Před předepsáním přípravku Cyramza® je nezbytné pečlivě prostudovat plné znění souhrnu údajů o přípravku, které je k dispozici na webových stránkách veřejně přístupné odborné informační služby společnosti Eli Lilly ČR, s. r. o (www.lilly.cz/cs/produkty/vpois.aspx) nebo na webových stránkách agentury EMA (www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002829/WC50 0180724.pdf nebo na stránkách SÚKL (www.sukl.cz/modules/medication/search.php).

 

Literatura

1. Souhrn údajů o přípravku Cyramza 10mg/ml koncentrát pro infuzní roztok, EMEA EU EU/1/14/957/001-003. [online]. Available from: http: //www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf.

2. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2014; 15 (11): 1224–1235.

3. CHMP Assessment report CYRAMZA, EMA/CHMP/305462/2014,  tabulka 22. [online]. Available from: http: //www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/ 002829/WC500180726.pdf.

4. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014; 383 (9911): 31–39.

 

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno