Přípravek Tagrisso™ (Osimertinib, AZD9291) je ireverzibilní EGFR (epidermal growth factor receptor) tyrozinkinázový inhibitor (TKI) třetí generace a byl nově schválen Evropskou agenturou pro léčivé přípravky v doporučené v dávce 80 mg v jedné tabletě užívané 1krát denně pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým či metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) s pozitivní mutací EGFR T790M, která je rezistentní vůči TKI EGFR.

Mechanizmus účinku

Osimertinib je TKI. Jedná se o nový ireverzibilní inhibitor EGFR s aktivačními mutacemi (EGFRm) a mutací T790M rezistentní k TKI. Jde o sloučeninu, která je strukturálně a farmakologicky odlišná od ostatních  TKI.

EGFR je nadměrně exprimován v buňkách určitých typů nádorů. To vede k nevhodné aktivaci antiapoptotických RAS signalizačních kaskád, což nakonec způsobuje nekontrolovanou proliferaci buněk. Histologicky převažující typ NSCLC je adenokarcinom, který je nejčastěji zasažen těmito mutacemi, častěji nalézanými u Asiatů, žen a nekuřáků. První generace TKI inhibuje EGFR tyrozinkinázu vazbou na adenosintrifosfátu (ATP) vazebného místa enzymu, a tím je inhibována funkce EGFR tyrozinkinázy v aktivaci antiapoptotických RAS signálních transdukčních kaskád, které jinak vedou k proliferaci nádorů, metastazování a angiogenezi.

U pacientů léčených TKI první generace po čase dojde k progresi nemoci. Na základě analýz ze získaných tkáňových vzorků byla identifikována řada mechanizmů, která stojí za rozvojem TKI EGFR rezistence. Jednou z nich je získání mutace EGFR, která vede k rezistenci na léčbu, a tou je T790M. Možností, jak tento mechanizmus rezistence překonat, je druhá generace ireverzibilních TKI. TKI druhé generace mají efekt u neléčených NSCLC s mutantní EGFR, ale nejsou schopny překonat rezistenci vyvolanou T790M kvůli dávkou limitující toxicitě, neselektivní inhibici wild-type EGFR a nízké účinnosti proti této mutaci.

Osimertinib jako zástupce třetí generace TKI však vykazuje nižší inhibiční aktivitu vůči nemutované formě EGFR a významně vyšší účinnost u nádorů se současnou přítomností mutace T790M tím, že cílí a ireverzibilně se váže na EGFR mutaci, která spouští rozvoj nádoru, a zároveň cílí proti mutaci T790M, která je zodpovědná za rezistenci u stávající léčby EGFR TKI. 

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání přípravku Tagrisso™ bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací osimertinibu obvykle za 6 hod. Podle klinické farmakokinetické studie potrava neovlivňuje klinicky významným způsobem biologickou dostupnost osimertinibu.

Odhadovaný průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu osimertinibu je 986 l, což ukazuje na rozsáhlou distribuci do tkání. Vazbu na plazmatické bílkoviny nebylo možno změřit v důsledku nestability, ale s ohledem na fyzikálně-chemické vlastnosti osimertinibu je jeho vazba pravděpodobně  vysoká.

Dále bylo prokázáno, že osimertinib je metabolizován převážně přes CYP3A4 a CYP3A5. Následně byly identifikovány dva farmakologicky aktivní metabolity (AZ7550 a AZ5104). AZ7550 měl podobný farmakologický profil jako Tagrisso™, AZ5104 měl vyšší účinnost jak u mutovaného, tak wild-type EGFR. Osimertinib je eliminován převážně stolicí ve formě  metabolitů.

Osimertinib je vylučován převážně játry, a tedy u pacientů s poruchou funkce jater lze očekávat zvýšenou expozici. Nebyl zjištěn vztah mezi markery funkce jater (ALT, AST, bilirubin) a expozicí osimertinibu. Sérový albumin, marker jaterního poškození, měl vliv na farmakokinetiku osimertinibu.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, se středním poškozením funkce ledvin, s těžkým poškozením funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin byla expozice osimertinibu podobná. Těžké poškození funkce ledvin může ovlivňovat eliminaci léčivých přípravků metabolizovaných v játrech.

Údaje o interakcích

Silné induktory CYP3A4 mohou snížit expozici osimertinibu. Osimertinib může zvýšit expozici substrátů BCRP.

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že metabolizmus osimertinibu probíhá přes CYP3A4 a CYP3A5. Současné podávání osimertinibu se silným inhibitorem CYP3A4 (itrakonazol) nemělo klinicky významný vliv na expozici osimertinibu.

Při souběžném podávání osimertinibu s rifampicinem byla snížena AUC osimertinibu o 78 % v rovnovážném stavu. Proto se nedoporučuje podávat Tagrisso™ se silnými induktory CYP3A4, jako jsou např. fenytoin, rifampicin a karbamazepin. Středně silné induktory CYP3A4, jako jsou bosentan, efavirenz, etravirn a modafinil, je třeba užívat s opatrností nebo je pokud možno zcela vyloučit.

Při souběžném podávání přípravku s rosuvastatinem, což je citlivý substrát BCRP, došlo ke zvýšení AUC rosuvastatinu o 35 % a Cmax o 72 %. Proto by pacienti užívající souběžně s přípravkem Tagrisso™ léčiva s chováním v organizmu závislým na BCRP a s úzkým terapeutickým indexem měli být monitorováni na známky změněné tolerance souběžné léčby jako výsledku zvýšené expozice.

Klinické zkušenosti

Byla provedena studie AURA, otevřená jednoramenná studie fáze I se zvyšující se dávkou a s rozšířením, do které bylo zařazeno 271 předléčených pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC v několika kohortách s různými dávkami. Bezpečnost a účinnost přípravku Tagrisso™ 80 mg 1krát denně byla potvrzena v rozšířené kohortě 63 pacientů s NSCLC již dříve léčených a s centrálně potvrzenou mutací T790M. Demografická charakteristika populace s prokázanou mutací T790M (n = 63): medián věku 60 let, ženy (62 %), běloši (35 %), Asiaté (59 %), výkonnostní stav podle WHO 0 nebo 1 (100 %) a nekuřáci (67 %). Počet předchozích linií léčby byl  v rozmezí 1–9.

Dále byly provedeny dvě jednoramenné otevřené klinické studie fáze II (AURAex a AURA2) u předléčených pacientů s EGFR T790M mutací u NSCLC, kteří progredovali při předchozí systémové léčbě, která zahrnovala EGFR TKI. Všem pacientům byl podáván přípravek Tagrisso™ v dávce 80 mg 1krát denně. Primárním parametrem účinnosti v těchto dvou studiích byla objektivní míra odpovědi podle kritérií RECIST 1.1. Sekundárním parametrem účinnosti bylo trvání odpovědi, míra kontroly onemocnění a přežití bez progrese (progression-free survival – PFS). Charakteristiky celé studijní populace byly následující: medián věku 63 let, všichni pacienti byli již dříve léčeni alespoň jednou linií léčby – 31 % dostalo jednu předcházející linii léčby (jen léčba EGFR TKI), 69 % dostalo dvě nebo více předchozích linií léčby. Většina pacientů (83 %) měla při vstupu do studie viscerální metastázy, přičemž 39 % pacientů mělo metastázy v mozku. Klinické studie nebyly prováděny u pacientů s de novo prokázanou EGFR T790M mutací.

Schválení přípravku pro EU proběhlo na základě studií fáze II – AURAex a AURA2 – a rozšiřující studie AURA fáze I, které ukázaly účinnost u 474 pacientů s EGFR T790M NSCLC, u kterých došlo k progresi onemocnění po anebo při léčbě EGFR TKI. V kombinovaných studiích fáze II byla objektivní míra odpovědi 66 %, PFS činilo 9,7 měsíce u fáze II, přičemž u fáze I činilo 11 měsíců. Medián trvání odpovědi byl 9,7 měsíce u fáze I a u fáze II nebyl stanoven, protože nebylo mediánu dosaženo.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tagrisso™ u všech podskupin pediatrické populace v indikaci NSCLC.

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léku a souhrn údajů o něm bude podle potřeby aktualizován.

Prediktivní a prognostické faktory

K indikaci přípravku Tagrisso™ k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC je nezbytné stanovit přítomnost mutace EGFR T790M. Stanovení musí být provedeno s použitím DNA získané ze vzorku nádorové tkáně nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA) získané ze vzorku plazmy. Pozitivní výsledek stanovení stavu mutace T790M indikuje způsobilost k léčbě přípravkem Tagrisso™. Pokud se testuje ctDNA ze vzorku plazmy a výsledek testování je negativní, doporučuje se následně testovat i tkáňový vzorek z důvodu falešně negativních výsledků při testování plazmy. Na určení stavu mutace T790M nádorové DNA (s použitím vzorku tkáně nebo plazmy) se mají použít pouze robustní, spolehlivé a citlivé testy s prokázaným přínosem.

Bezpečnost a snášenlivost přípravku

Většina nežádoucích účinků u pacientů léčených s NSCLC mutací T790M dávkou 80 mg denně byla intenzity stupně 1 nebo 2. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byl průjem (42 %) a vyrážka (24 %).  Nežádoucích příhod stupně intenzity 3, resp. 4 v obou studiích bylo 26, resp. 1,2 %.

U pacientů léčených v klinických studiích byla pozorována těžká, život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní nemoc (interstitial lung disease – ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD. ILD nebo ILD podobné nežádoucí účinky, např. pneumonitida, byly hlášeny u 2,9 % pacientů.

U pacientů léčených přípravkem Tagrisso™ se objevuje prodloužení QT intervalu. Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku komorových tachyarytmií nebo náhlé smrti.

Doporučení u vybraných  nežádoucích účinků

U všech pacientů s akutními projevy a/nebo nevysvětleným zhoršováním respiračních symptomů (např. dušnost, kašel a horečka) se má provést pečlivé vyšetření k vyloučení ILD. Léčbu tímto léčivým přípravkem je nutné přerušit na dobu do vyšetření symptomů. Pokud je potvrzena diagnóza ILD, má se přípravek Tagrisso™ trvale vysadit, a pokud je třeba, zahájí se vhodná léčba.

Pokud je to možné, osimertinib se nemá používat u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. U pacientů s městnavým srdečním selháním, abnormalitami elektrolytů nebo užívajících léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, se má provádět pravidelné monitorování EKG a elektrolytů. U pacientů, u kterých se prodlouží QTc interval na více než 500 ms, se má přípravek vysadit, dokud se interval QTc nezkrátí na méně než 481 ms. Osimertinib se má trvale vysadit u pacientů, u kterých dojde k prodloužení QT intervalu v kombinaci s kteroukoli následující komplikací – Torsades de Pointes, polymorfní komorová tachykardie, známky závažné  arytmie. 

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku či kteroukoliv pomocnou látku. Souběžně se nesmí s přípravkem užívat třezalka tečkovaná. 

Popis léčiva

Přípravek Tagrisso™ 80 mg a Tagrisso™ 40 mg – potahované tablety. Jedná se o béžové oválné, resp. kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s vyraženým „AZ 80“ (event. „AZ 40“) a na druhé straně hladké. Jedna tableta obsahuje 80 mg osimertinibu (osimertinibi mesilas), příp. 40 mg osimertinibu.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Tagrisso™ je jedna tableta 80 mg osimertinibu 1krát denně, a to přibližně ve stejném čase s jídlem nebo mimo jídlo. Přípravek se užívá každý den až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Při vynechání jedné dávky se vynechaná dávka užívá pouze tehdy, pokud do další dávky zůstává více než 12 hod. Pacient by neměl užít dvojnásobnou dávku, aby nahradil opomenutou dávku.

Není třeba upravovat dávku s ohledem na věk, tělesnou hmotnost, pohlaví a etnickou příslušnost pacienta či kouření.

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není doporučeno upravovat dávkování, je však třeba podávat přípravek s opatrností. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje upravovat dávkování.

Při výskytu nežádoucího účinku stupně 3 a vyšší je nutno přerušit léčbu až na tři týdny. V případě, že dojde k ústupu těchto nežádoucích účinků na stupeň 0–2 do tří týdnů od vysazení přípravku, je možno pokračovat ve stejné nebo snížené dávce (40 mg). Pokud nedojde ke snížení nežádoucích účinků do tří týdnů, je nutné přípravek vysadit  trvale.

Způsob podání

Tableta se užívá perorálně. Nesmí se drtit, dělit nebo kousat. Tabletu lze polknout a zapít vodou. Pokud pacient není schopen tabletu polknout, lze ji rozptýlit v 50 ml vody bez drcení, míchat do úplného rozptýlení a ihned vypít. Obdobně možno podat disperzi pomocí nazogastrické sondy.

Závěr

První generace EGFR TKI poskytuje nemocným EGFR mutantním NSCLC významný klinický prospěch z léčby. U nemocných jejich nemoc nakonec často progreduje na podkladě získané rezistentní mutace EGFR T790M. Osimertinib (přípravek Tagrisso™) je nový potentní perorální EGFR TKI, který cílí současně na EGFR pozitivní mutace citlivé na léčbu i na T790M rezistentní mutaci, přičemž má sníženou aktivitu vůči wild-type EGFR. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho  přínosech.

  

MUDr. Jiří Blažek

Klinika pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň