V prosinci 2014 byl na základě registrační studie fáze II registrován ke klinickému použití v udržovací léčbě platina senzitivního recidivujícího karcinomu vaječníků preparát olaparib (pod firemním názvem  Lynparza™) ze skupiny inhibitorů PARP. Cílem tohoto sdělení je seznámit čtenáře s mechanizmem účinku, indikacemi tohoto léčiva, dosaženými léčebnými výsledky, profilem toxicity a zkušenosti z klinického podání olaparibu.

Mechanizmus účinku

Olaparib zasahuje do mechanizmu opravy poškozené DNA. V současné době je zřejmé, že ovlivňuje pochody reparace hned na několika úrovních. K poškození DNA dochází neustále – ať již vlivem zevních faktorů (chemické karcinogeny, záření), tak vlivem biologických faktorů (viry), a především spontánně vzniklými chybami při replikaci DNA v rámci buněčného dělení. Buňka je vybavena hned několika mechanizmy opravy poškození deoxyribonukleové kyseliny, neboť zachování genomové integrity je kritické pro její přežití. Dosud bylo identifikováno nejméně šest způsobů opravy DNA (base excision repair, nucleotide excision repair, mismatch repair, translesional synthesis, homologous recombination, non-homologous end-joining). Různé způsoby se uplatňují u různých typů poškození DNA – některé slouží spíše pro nouzové a rychlé zcelení bez zachování dostatečné přesnosti a zachování genetického kódu, jiné však, především homologní rekombinace (homologous recombination), jsou velmi přesnými a složitými mechanizmy, které pečlivě opravují strukturu DNA na templátu komplementárního vlákna deoxyribonukleové kyseliny [1].

Právě porucha tzv. homologní rekombinace hraje významnou roli v procesu rozvoje a progrese nádoru až u poloviny všech ovariálních karcinomů [2]. Proto se tento nádor také stal modelem pro vývoj látek, které terapeuticky zasahují na úrovni reparace DNA. Má-li buňka defekt v systému homologní rekombinace, snaží se využít jiné cesty opravy DNA. Tyto cesty se tak mohou stát terapeutickým cílem. Olaparib, inhibitor poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP), je prvním lékem využívajícím takového principu schváleným pro klinické použití, v tomto případě u recidivujího high-grade serózního karcinomu vaječníků senzitivního k léčbě platinovými deriváty.

Proteiny rodiny PARP – poly (ADP-ribóza) polymerázy, především PARP1, hrají významnou roli v opravě jednovláknových zlomů DNA mechanizmem nahrazování jednotlivých bází (base excision repair). Zřejmě se však podílejí i na regulaci dalších druhů reparace, především homologní rekombinace. Inhibice PARP vede ke kumulaci jednovláknových zlomů DNA, a následně, v důsledku kolapsu replikační vidlice, i k nahromadění dvouvláknových zlomů DNA [3]. Tyto zlomy jsou ale opravovány jiným reparačním mechanizmem – právě homologní rekombinací. Hlavními aktéry homologní rekombinace jsou geny BRCA1 a BRCA2 (obr. 1) [4].

Homologní rekombinace může být defektní v důsledku zárodečné (germinální, zděděné) mutace genu BRCA1 nebo BRCA2. Tyto mutace se dědí autozomálně dominantně – stejnou měrou je dědí muži i ženy, pravděpodobnost přenosu z rodičů na děti je 50 %. Mají také vysokou penetranci neboli pravděpodobnost, s níž se defekt projeví – v případě genů BRCA1 a BRCA2 je jejich defekt spojen především se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prsu (u nositelek mutací celoživotně 50–85 %) a karcinomu vaječníků (celoživotní riziko 15–40 %). V rodinách, v nichž se mutace přenášejí, nacházíme také vyšší výskyt kolorektálního karcinomu, karcinomu prostaty, karcinomu prsu u mužů, maligního melanomu (v kožní i oční formě) a zřejmě i karcinomu endometria. Zárodečná mutace je tedy faktorem, který oslabuje schopnost buňky opravovat chyby v syntéze DNA a otevírá cestu ke vzniku maligní transformace buňky [5].

Kromě zárodečných mutací mohou být geny podílející se na procesech homologní rekombinace inaktivovány i somatickými mutacemi (alteracemi vzniklými v samotných nádorových buňkách) či většími genomovými přestavbami nebo v některých případech i metylací promotorových sekvencí. Nejčastěji je se somatickou poruchou homologní rekombinace spojena alterace genů BRCA1 a BRCA2, stejný efekt ale může mít i funkční porucha jiných genů – to zatím stále zůstává předmětem bádání a způsoby vyšetření celého systému homologní rekombinace, ne pouze jednotlivých genů, jsou stále ve vývoji [2].

Mutace v genech účastnících se reparace DNA nejen otevírají cestu karcinogeneze, zároveň také mohou zvyšovat citlivost k některým typům cytotoxických látek – především takových, které zasahují do struktury DNA. U žen s germinální mutací genu BRCA1 nebo BRCA2 a karcinomem prsu či vaječníků byla popsána vyšší citlivost k léčbě platinovými deriváty nebo antracykliny – tím je také vysvětlováno příznivější pětileté celkové přežití (overall survival – OS) u BRCA pozitivních pacientek. V 10letém OS však již rozdíl mezi pacientkou s mutací a bez mutace nezaznamenáme (graf 1) [6].  Vysvětlení je zřejmě v omezené možnosti reparovat DNA addukty tvořené působením platiny [7].

Vývoj inhibitorů PARP v léčbě zhoubných nádorů se soustředil na využití dvou principů: 1. vyřazení alternativní cesty reparace DNA (v tomto případě dominantně BER – base excision repair) za použití inhibitorů PARP vede k chemosenzitizaci nádoru; 2. použití inhibitoru PARP v situaci primárně alterované reparace (např. při nositelství germinální mutace genu BRCA1 nebo BRCA2) vede k syntetické letalitě nádorové buňky [3].

V modelu bylo prokázáno, že nádorová tkáň s defektní homologní rekombinací je zvýšeně citlivá k blokádě oprav jednovláknových zlomů prostřednictvím PARP inhibitorů. Využití kombinace preexistujícího defektu (v tomto případě porucha homologní rekombinace a lékem vytvořeného dalšího defektu – oprav jednovláknových zlomů DNA v důsledku inhibice PARP1) je nazýváno konceptem syntetické letality – každý z procesů samostatně nevede ke smrti buňky, protože ta může využít alternativní mechanizmus oprav DNA. Ale jejich uměle (podáním PARP inhibitoru) vyvolané spojení již letální je [8].

Klinické studie se tedy v případě testování olaparibu (známého také jak AZD2281), prvního registrovaného PARP inhibitoru, soustředilo na testování olaparibu v kombinaci s chemoterapií (jako senzitizátoru) a v monoterapii v konsolidační léčbě, i v paliativní léčbě recidiv ovariálního karcinomu [9].

Farmakokinetické vlastnosti  a údaje o interakcích

Olaparib je převážně metabolizován enzymy komplexu CYP3A4/5. Klinická studie hodnotící vliv rifampicinu, známého induktoru CYP3A, prokázala, že souběžné podávání s olaparibem snížilo průměrnou hodnotu maximální clearance o 71 % a průměrnou hodnotu AUC o 87 %. Z tohoto důvodu se nedoporučuje, aby se známé silné induktory tohoto izoenzymu (např. fenytoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) podávaly s olaparibem, neboť je možné, že se podstatně sníží účinnost olaparibu. Klinická studie, která hodnotila vliv itrakonazolu, známého inhibitoru CYP3A, prokázala, že současné podání s olaparibem zvyšuje průměrnou hodnotu maximální clearance olaparibu 1,42krát a průměrnou hodnotu AUC na 2,70násobek. Proto se nedoporučuje souběžně podávat známé silné inhibitory (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, proteázové inhibitory potencované ritonavirem nebo kobicistatem, boceprevirem, telaprevirem) nebo středně silné inhibitory (např. erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil) tohoto izoenzymu s olaparibem. Pokud je třeba silné nebo středně silné inhibitory CYP3A podávat souběžně s olaparibem, dávka olaparibu musí být snížena (u silných inhibitorů na 150 mg 2krát denně (celková denní dávka 300 mg), u středních na 200 mg 2krát denně (celková denní dávka 400 mg)). V průběhu léčby olaparibem se též nedoporučuje pít grapefruitovou šťávu.

In vitro bylo prokázáno, že olaparib inhibuje CYP3A4, a předpokládá se, že je i mírným inhibitorem CYP3A v podmínkách in vivo. Proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při současném podání léků metabolizovaných těmito izoenzymy, zvláště u léků s úzkým terapeutickým rozmezím (např. simvastatin, cisaprid, cyklosporin, námelové alkaloidy, fentanyl, pimozid, sirolimus, takrolimus a kvetiapin). Obdobně zřejmě olaparib inhibuje efluxní transportér P-gp, proto nelze vyloučit lékové interakce se substráty pro P-gp (např. simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoxin, kolchicin). Ve všech těchto případech se doporučuje pečlivá klinické monitorace pacientů.

Při současném podání s olaparibem může být snížena účinnost perorální hormonální antikoncepce v důsledku indukce CYP1A2, 2B6, 3A4, 2C9 a 2C19.

Klinické zkušenosti

Olaparib byl testován u karcinomu prsu, vaječníků a prostaty ve studiích fáze I, II i III a prokázal protinádorovou účinnost jak u nádorů se zárodečnou mutací genů BRCA, tak (v nižší míře) i u sporadických karcinomů vaječníků [10]. FDA (Food and Drug Administration) i EMA (European Medicines Agency) schválily na podzim roku 2014 použití olaparibu v konzolidační léčbě platina senzitivních recidiv ovariálního high-grade serózního karcinomu u pacientek s prokázanou germinální nebo somatickou mutací genu BRCA1 nebo BRCA2.

Jako efektivní a maximální tolerovaná dávka bylo stanoveno podání 400 mg 2krát denně p. o. (celková denní dávka 800 mg p. o.) [11,12].

K ověření účinku perorálního olaparibu v léčbě recidivujícího ovariálního karcinomu byla zorganizována multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II (studie 19), která proběhla v letech 2008–2010 a sloužila jako registrační studie pro schválení použití olaparibu v konsolidační léčbě recidivujícího ovariálního karcinomu [11]. Do studie byly zařazeny pacientky s platina senzitivní recidivou (definovanou jako progrese onemocnění s odstupem delším než šest měsíců po ukončení předchozí linie s platinovým derivátem) high-grade serózního ovariálního karcinomu nebo nádoru s high-grade serózní komponentou.  Pacientky byly randomizovány 1: 1 po dokončení posledního cyklu chemoterapie s platinovým derivátem k udržovací léčbě perorálním olaparibem, nebo k užívání placeba. Pacientky v rameni s olaparibem užívaly p. o. 400 mg olaparibu 2krát denně do progrese onemocnění dle RECIST nebo do významné toxicity léčby. Primárním výstupem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival – PFS), mezi sekundární výstupy pak patřily celkové přežití (OS) a podíl objektivních odpovědí na léčbu dle RECIST.

Statistická analýza prokázala statisticky signifikantní zlepšení PFS ve skupině pacientek užívajících olaparib (8,4 vs. 4,8 měsíce) (graf 2) [13], nebyl však nalezen žádný signifikantní rozdíl v OS mezi skupinami užívajícími olaparib a placebo (29,7 vs. 29,9 měsíce). Je třeba však zdůraznit, že v této registrační studii byl umožněn cross-over, tedy i pacientky, které původně neužívaly olaparib, jej mohly při další progresi užívat. Výsledky OS tak mohou být ovlivněny i tímto  faktem.

Vzhledem k předpokladu vyšší účinnosti PARP inhibitoru u pacientek se zárodečnou mutací genu BRCA1/2 byla provedena plánovaná subanalýza PFS a OS v podskupině pacientek se známou zárodečnou nebo somatickou mutací genů BRCA1/2. Dle očekávání bylo ve skupině BRCA pozitivních pacientek (ať se zárodečnou nebo somatickou mutací) užívajících olaparib zaznamenáno významně delší PFS než v rameni s placebem (11,2 vs. 4,3 měsíce) (graf 3).

Ve skupině BRCA negativních pacientek byl zaznamenán také benefit užívání olaparibu, avšak efekt nebyl tak výrazný (PFS 7,4 vs. 5,5 měsíce). Ani při analýze dle mutačního statutu nebyl zaznamenán rozdíl v OS mezi jednotlivými skupinami nebo rameny (graf 4), výsledek však může být ovlivněn povolením cross-over při progresi, jak již bylo zmíněno výše. Celkem 18 % pacientek v rameni s olaparibem užívalo léčbu déle než tři roky. Spektrum nežádoucích účinků olaparibu se nelišilo u pacientek s mutací a bez mutace.

 

Další proběhlé nebo probíhající klinické studie u ovariálního karcinomu testují použití olaparibu v primární léčbě v kombinaci s chemoterapií nebo v monoterapii (konzolidační léčba) [12]. Lze předpokládat, že významný vliv na klinickou péči (i na nákladovost léčby) bude mít zavedení olaparibu i do terapie karcinomu prsu, případně karcinomu prostaty.

Prediktivní a prognostické faktory

Olaparib je určen pro použití v léčbě nádorů u jedinců s germinální nebo somatickou mutací genu BRCA1 nebo BRCA2. Pro indikaci tohoto léčivého přípravku je tedy nutné znát mutační statut pacientky nebo nádoru. Recentní práce na velkých souborech žen s ovariálním karcinomem prokázaly, že značné procento těchto žen nese zárodečnou mutaci genů BRCA. U high-grade serózního karcinomu, který je nejčastějším histotypem, je to přes 20 % pacientek [14,15]. Proto je v současné době i na základě národního doporučení [16] indikována genetická analýza mutací genů BRCA1 a BRCA2 u všech žen s ovariálním karcinomem bez ohledu na histotyp nebo rodinnou anamnézu. V současnosti proběhl na několika patologických pracovištích v České republice velmi úspěšně pilotní projekt testování somatických mutací v parafinových bločcích ovariálních karcinomů. Diskuze se tedy v tuto chvíli vede také o tom, zda by se nemělo somatické testování stát standardem histopatologického vyšetření u ovariálního karcinomu, přičemž by germinální testování bylo doplněno při nálezu mutace v nádoru. V některých evropských státech se tento postup již stává standardem.

Bezpečnost a snášenlivost

Mezi nejčastější nežádoucí účinky olaparibu v registrační studii 19 patřila nevolnost a zvracení, únava a anémie (tab. 1). Nauzea, zvracení a únava se projevovaly intermitentně a nebyly důvodem pro ukončení účasti ve studii, byly však důvodem pro dočasné přerušení léčby. Incidence příhod stupně 3 a 4 byla ve skupině s olaparibem 35,3 % a s placebem 20,3 % [11].

Nejčastější reálnou stížností pacientek při užívání olaparibu je nevolnost po požití tobolek – je nutné užít osm tobolek najednou. Tento nežádoucí účinek se projevuje nejvíce v prvním měsíci užívání a postupně se zmírňuje. Pacientkám doporučujeme, aby neužívaly lék zcela na lačno, ale před užitím snědly menší sušenky nebo pár soust pečiva.

Kontraindikace a zvláštní upozornění  pro použití

Olaparib je kontraindikován u těhotných a kojících žen. Protože užívání olaparibu může snižovat účinnost perorálních kontraceptiv, doporučuje se po dobu užívání olaparibu používat jinou metodu kontracepce (z gynekologického pohledu je optimální nitroděložní tělísko) a pravidelné provádění těhotenských  testů.

Z výsledků klinických studií vyplývá, že při současném užití olaparibu s jinými protinádorovými léčivými přípravky, vč. látek poškozujících DNA, dochází k potenciaci a prodloužení myelosupresivního účinku. Doporučená dávka olaparibu pro monoterapii není vhodná pro kombinaci s dalšími protinádorovými léčivými přípravky – v tuto chvíli je však olaparib registrován pouze pro udržovací léčbu  v monoterapii.

Popis léčiva

Olaparib (Lynparza™) je k dispozici ve formě tvrdých tobolek, které obsahují 50 mg účinné látky. Doporučená dávka přípravku Lynparza™ je 400 mg (osm tobolek) 2krát denně, což odpovídá celkové denní dávce 800 mg. Přípravek je vyhrazen ženám s high-grade serózním recidivujícím ovariálním karcinomem citlivým k platině (tzn. s intervalem od ukončení předchozí chemoterapie do aktuální progrese onemocnění delším než šest měsíců). Léčba pacientek přípravkem Lynparza™ má být zahájena nejpozději osm týdnů po podání poslední dávky chemoterapie s derivátem platiny. Léčba olaparibem pokračuje do další progrese onemocnění. Nejsou k dispozici údaje o opětovném zahájení léčby přípravkem Lynparza™ po dalším relapsu.

Pokud pacientka zapomene užít dávku přípravku Lynparza™, má pokračovat až následující pravidelnou dávkou.

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako je nauzea, zvracení, průjem a anémie, může být léčba přerušena nebo lze snížit dávkování na 200 mg 2krát denně (odpovídá celkové denní dávce 400 mg), event. dále na 100 mg 2krát denně (odpovídá celkové denní dávce 200 mg).

Závěr

Zavedení olaparibu (Lynparza™) do léčby recidivujícího high-grade serózního karcinomu vaječníků představuje otevření zcela nového terapeutického přístupu v léčbě zhoubných nádorů. V tuto chvíli je olaparib určen k udržovací léčbě platina senzitivních recidiv ovariálního karcinomu, v budoucnu však lze na základě běžících studií předpokládat jeho využití i v monoterapii recidiv, event. v potenciaci účinku chemoterapie. Především však bude využit i v léčbě dalších nádorů – karcinomu prsu a prostaty.

  

Literatura

1. Plummer R. Perspective on the pipeline of drugs being developed with modulation of DNA damage as a target. Clin Cancer Res 2010; 16 (18): 4527–4531.

2. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474 (7353): 609–615.

3. Rouleau M, Patel A, Hendzel MJ et al. PARP inhibition: PARP1 and beyond. Nat Rev Cancer 2010; 10 (4): 293–301.

4. Venkitaraman AR. Cancer suppression by the chromosome custodians, BRCA1 and BRCA2. Science 2014; 343 (6178): 1470–1475.

5. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007; 25 (11): 1329–1333.

6. McLaughlin, John R et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst 2013; 105 (11): 141–148.

7. Tan DS, Rothermundt C, Thomas K et al. „BRCAness“ syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol 2008; 26 (34): 5530–5536.

8. Schultz N, Lopez E, Saleh-Gohari N et al. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP-1) has a controlling role in homologous recombination. Nucleic Acids Res 2003; 31 (17): 4959–4964.

9. Luvero D, Milani A, Ledermann JA. Treatment options in recurrent ovarian cancer: latest evidence and clinical potential. Ther Adv Med Oncol 2014; 6 (5): 229–239.

10. Liu JF, Tolaney SM, Birrer M et al. A Phase 1 trial of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer. Eur J Cancer 2013; 49 (14): 2972–2978.

11. Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (8): 852–861.

12. Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366 (15): 1382–1392.

13. Ledermann JA, Harter P, Gourley C et al. Phase II randomized placebo--controlled study of olaparib (AZD2281) in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC). J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): abstr. 5003.

14. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 2006; 98 (23): 1694–1706.

15. Alsop K, Fereday S, Meldrum C et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30 (21): 2654–2663.

16. Zikán M. Gynekologická prevence a gynekologické aspekty péče u nosiček mutací genů BRCA1/2. Klin Onkol 2016; 29 (Suppl 1): S22–S30. 

 

doc. MUDr. Michal Zikán, Ph.D.

Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze