Nivolumab je plně humánní protilátka IgG4, která selektivně blokuje interakci mezi PD-1 a PD-L1/PD-L2 a restartuje imunitní reakci proti nádorovým buňkám. Byl zařazen do imunoterapie velkého počtu solidních nádorů. V současné době je PD-1 checkpoint inhibitor nivolumab (Opdivo®) vyráběný firmou Bristol-Myers Squibb (BMS) schválen k léčbě pokročilého metastazujícího melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic a renálního karcinomu. Očekává se v nejbližší době jeho rozšíření na další diagnózy.

V prosinci 2014 byl nivolumab na základě výsledku studie CheckMate-037 (NCT01721746, CA209-037) [1] schválen do 2. linie léčby neresekovatelného a metastazujícího melanomu progredujícího na předchozí léčbě ipilimumabem (Yervoy®) nebo na BRAF inhibitorech u BRAF V600 mutovaných pacientů. Bezpečnost a účinnost nivolumabu potvrdily výsledky dvojitě zaslepené studie fáze III CheckMate-066   (NCT01721772, CA209066) [2], kde byl porovnán účinek nivolumabu proti dakarbazinu u nepředléčených pacientů. Na základě výsledků studie fáze II CheckMate-069 (CA 209069) [3,4] byl v září 2015 schválen nivolumab v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pacientů s inoperabilním nebo metastatickým melanomem BRAF V600 wild-type. V lednu 2016 bylo schválení rozšířeno na mutovaný typ BRAF V600 na základě výsledků studie fáze III CheckMate-067 (CA209-067), (NCT01844505) [5]. V listopadu 2015 FDA schválila nivolumab do léčby renálního karcinomu na základě výsledků otevřené randomizované studie fáze III CheckMate-025 (NCT01668784) [6] u pacientů progredujících nebo po přerušení léčby po jedné až dvou předchozích liniích antiangiogenní terapie. V březnu 2015 schválila FDA nivolumab v léčbě pokročilého spinocelulárního nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC), který přestal reagovat na léčbu chemoterapií. Toto schválení bylo založeno na výsledcích klinické studie fáze III CheckMate-017 (NCT01642004) [7]. V říjnu 2015 FDA rozšířila svůj souhlas o neskvamózní NSCLC. Toto schválení bylo založeno na výsledcích studie fáze III CheckMate-057 (NCT01673867) [8]. Bohužel v České republice není zatím lék dostupný v žádné ve výše uvedených indikacích, protože není stanovena jeho úhrada.

Mechanizmus účinku

Nivolumab je plně humánní protilátka IgG4, která selektivně blokuje interakci mezi PD-1 a PD-L1/PD-L2 a tímto způsobem restartuje imunitní reakci proti nádorovým buňkám. PD-1 je receptor ze skupiny CD 28, který je součástí rozsáhlé a komplexní imunitní synapse, která reguluje imunitní odpověď [9,10]. Jeho úkolem je postupně utlumit imunitní reakci vůči různým antigenům (bakteriím, virům nebo nádorovým buňkám). Je exprimován na regulačních, aktivovaných a paměťových T lymfocytech. Tento úkol je navozen vazbou s jeho ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány na aktivovaných T lymfocytech, B lymfocytech, na antigen prezentujících buňkách (dendritické buňky) a buňkách tvořících stroma a mikroprostředí nádoru (tumorózní makrofágy, fibroblasty). Nádorové buňky, které jsou vybaveny PD-L1 ligandem, mohou prostřednictvím tohoto receptoru vypnout imunitní reakci cytotoxických T lymfocytů vůči nim a znemožnit tak imunitní dohled nad nádorovými buňkami [11]. Nivolumab přeruší tuto negativní zpětnou vazbu a zabrání utlumení imunitní reakce.

Farmakokinetické vlastnosti  a údaje o interakcích

Nivolumab je lidská monoklonální protilátka a její metabolizmus nesouvisí s enzymy, které běžně metabolizují léčiva vč. cytochromu P450 (CYP). Nevyvolává inhibici ani indukci těchto enzymů. Také se nepředpokládá, že by jiné léčivé přípravky ovlivňovaly farmakokinetiku nivolumabu. Ani vliv systémových imunosupresivních kortikosteroidů nebyl v průběhu léčby prokázán. Jedinou možnou interakcí je ovlivnění farmakodynamiky nivolumabu u pacientů, kterým byly podány systémové kortikosteroidy a jiná imunosupresiva před zahájením léčby. Je zde potenciální možnost interference s mechanizmem působení nivolumabu, nikoliv však s jeho farmakokinetikou.  Nebyly provedeny žádné studie, které by studovaly inkompatibilitu s jinými látkami. Nivolumab by měl být podáván v samostatné infuzi trvající 60 min. Farmakokinetika nivolumabu je lineární v rozpětí dávek 0,1–10 mg/kg. Populační farmakokinetická analýza u podávání nivolumabu 3 mg/kg 1krát za dva týdny stanovila geometrický průměr clearance 9,5 ml/hod, terminální biologický poločas 26,7 dne a míra průměrné expozice v ustáleném stavu je 75,3 µg/ml. Clearance nivolumabu se zvyšuje s rostoucí tělesnou hmotností. V rozmezí tělesné hmotnosti 34–162 kg, při standardní dávce nivolumabu, je hladina minimální koncentrace stabilní.

Klinické zkušenosti

Melanom

Ve studii CheckMate-037 [1] byla hodnocena účinnost a bezpečnost nivolumabu proti chemoterapii dle výběru zkoušejícího u pacientů předléčených ipilimumabem nebo BRAF inhibitory (u pacientů s BRAF V600 mutovaným melanomem). Pacienti byli randomizováni 2: 1, do ramene s nivolumabem 3 mg/kg každé dva týdny nebo do ramene s chemoterapií (dakarbazin 1 000 mg/m2 každé tři týdny nebo paklitaxel 175 mg/m2 v kombinaci s karboplatinou AUC6 každé tři týdny). Léčba byla podávána do progrese nebo intolerance léčby. Primárním cílem studie byl počet objektivních odpovědí (objective response rate – ORR) a celkové přežití (overall survival – OS). Analýza ORR byla provedena po zařazení 120 pacientů do léčby s nivolumabem a délkou sledování nejméně 24 týdnů. Potvrzené objektivní odpovědi byly zaznamenány u 38 (31,7 %; 95% CI 23,5–40,8) z prvních 120 pacientů ve skupině pacientů s nivolumabem a u 5 (10,6 %; 95% CI 3,5–23,1) ze 47 pacientů ve skupině s chemoterapií. Závažné nežádoucí účinky 3. a 4. stupně, které souvisely s léčbou, byly zaznamenány u 12 (5 %) pacientů léčených nivolumabem a u 9 (9 %) pacientů ve skupině s chemoterapií. K žádnému úmrtí souvisejícímu s léčbou nedošlo. V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III CheckMate-066 [2] byl porovnán účinek nivolumabu proti dakarbazinu u nepředléčených pacientů. Bylo randomizováno 418 pacientů 1: 1 s neresekovatelným a metastatickým BRAF nemutovaným melanomem. Nivolumab byl podán v dávce 3 mg/kg každé dva týdny a dakarbazin-placebo každé tři týdny nebo dakarbazin 1 000 mg/m2 každé tři týdny a nivolumab-placebo každé dva týdny. Primárním cílem studie byla doba OS. Jednoletého OS dosáhlo 72,9 % pacientů léčených nivolumabem a 42,1 % s dakarbazinem (HR 0,42; 95% CI 0,34–0,56; p < 0,001). Medián přežití do progrese (progression-free survival – PFS) byl 5,1 měsíce ve skupině s nivolumabem vs. 2,2 měsíce ve skupině s dakarbazinem (HR 0,43; 95% CI 0,34–0,56; p < 0,001). Počet objektivních odpovědí dosáhl u nivolumabu 40 % a u dakarbazinu 13,9 % (p < 0,001). Léčba nivolumabem byla u všech definovaných podskupin pacientů, vč. hodnocení hladiny exprese PD-L1, prospěšná oproti dakarbazinu. Nebyl prokázán rozdíl ve výsledcích u pacientů s vysokou a nízkou expresí receptorů PD-L1. Závažné vedlejší účinky stupně 3 a 4 související s léčbou byly prokázány u 11,7 % pacientů léčených nivolumabem a u 17,6 % pacientů léčených dakarbazinem. Klinická studie fáze II CheckMate-069 [3,4] přímo porovnala kombinaci nivolumab a ipilimumab se samotným podáním ipilimumabu u pacientů s nepředléčeným neresekovatelným a metastazujícím melanomem BRAF V600 wild-type. Bylo randomizováno 142 pacientů v poměru 2: 1. Pacienti v rameni s kombinovanou léčbou byli léčeni nivolumabem 1 mg/kg a ipilimumabem 3 mg/kg i.v. každé tři týdny po dobu čtyř dávek, pak nivolumabem 3 mg/kg 1krát za dva týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti v rameni s ipilimumabem obdrželi ipilimumab 3 mg/kg a placebo označené jako nivolumab i.v. každé tři týdny po dobu čtyř dávek, s následně placebem 1krát za dva týdny. Při progresi onemocnění u pacientů v rameni s ipilimumabem byla pacientovi nabídnuta léčba s nivolumabem 3 mg/kg každé dva týdny. U 109 pacientů s kombinovanou léčbou dosáhl počet objektivních odpovědí 60 % ve srovnání s 11 % u samotného ipilimumabu. Počet objektivních odpovědí se zlepšil o 49 % (95% CI 31–61; p < 0,001). U 17 % pacientů léčených kombinací byla zaznamenána kompletní odpověď proti žádné u léčených ipilimumabem. U skupiny pacientů s BRAF V600 mutací byl počet objektivních odpovědí 52 % u kombinované léčby proti 10 % u samotného ipilimumabu. Důležité je, že obě skupiny pacientů, jak PD-L1-pozitivní, tak PD-L1-negativní, vykazovaly podobnou míru objektivní odpovědi (58 vs. 55 %). Výsledky studie fáze III CheckMate-067 [5] potvrzují výsledky předchozí studie fáze II CheckMate-069. Celkem 945 pacientů s neléčeným neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem bylo randomizováno do tří skupin: monoterapie nivolumab (316 pacientů), ipilimumab (315 pacientů) nebo kombinace nivolumab a ipilimumab s pokračováním léčby nivolumabem (314 pacientů). V monoterapii byl nivolumab podáván v dávce 3 mg/kg 1krát za dva týdny a ipilimumab v dávce 3 mg/kg každé tři týdny. V kombinované léčbě byly podávány nivolumab v dávce 1 mg/kg a ipilimumab 3 mg/kg každé tři týdny po dobu čtyř dávek a následně pokračoval nivolumab v dávce 3 mg/kg každé dva týdny. Pacienti byli stratifikováni podle M stadia, stavu PD-L1 a stavu BRAF mutace. Přibližně jedna třetina pacientů vykazovala pozitivní BRAF V600 mutaci. Při více než devítiměsíčním sledování medián PFS dosáhl 11,5 měsíce u kombinace, 6,9 měsíce u monoterapie nivolumabem a 2,9 měsíce u monoterapie ipilimumabem. Počet objektivních odpovědí dosáhl 50,0 % u kombinace ve srovnání s 40,0 % u nivolumabu, resp. 14 % u ipilimumabu. V rameni s kombinovanou léčbou bylo 8,9 % kompletních odpovědí, 8,5 % s nivolumabem a 1,9 % s ipilimumabem. Významná toxicita (všech stupňů) byla vyjádřena nejvíce ve skupině pacientů s kombinovanou léčbou proti monoterapii nivolumab a ipilimumab (tab. 1). Vysoká účinnost kombinované léčby je vykoupena vysokou toxicitou. Definitivní výsledky OS nebyly dosud zveřejněny.

 

Nivolumab prokázal robustní celkové 5leté OS ve výši 34 % u těžce předléčených pacientů s metastatickým melanomem, kteří nebyli léčeni ipilimumabem. Výsledky studie fáze I byly předneseny na výročním zasedání ACCR v dubnu 2016 [12]. Závěry studie CA209-003 představují první zprávu o dlouhodobých výsledcích klinické studie zkoumající účinek inhibitoru PD-1 a naznačují dlouhodobé přežití pacientů léčených nivolumabem v monoterapii. Do studie bylo zařazeno 107 pacientů, kteří byli léčeni nivolumabem každé dva týdny, byli rozděleni do pěti skupin s postupným navyšováním dávky od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg a pokračovali v léčbě do ≤ 96 týdnů. Primárním cílem studie byla bezpečnost a snášenlivost, druhotnými cíli účinnost a změnou původního protokolu bylo i posouzení dlouhodobého OS. Střední věk pacientů byl 61 let, PS 0–1 97 %, 62 % pacientů užívalo ≥ 2 předchozí terapie, vč. 46 %, kteří byli léčeni interleukinem-2. Při zahájení léčby mělo celkově 78 % pacientů viscerální metastázy a 36 % mělo zvýšenou hladinu LDH. Po minimální době sledování 45 měsíců všech skupin pacientů dosáhl medián OS 17,3 měsíce (95% CI 12,5–37,8) a 30měsíčního PFS 18,6 % pacientů. U pacientů (počet 17) léčených dávkou nivolumabu 3 mg/kg (současná schválená dávka pro léčbu s nivolumabem) byl medián OS 20,3 měsíce (95% CI 7,2–NR). Pětiletého OS dosáhlo 35,3 % pacientů a 30měsíční PFS bylo zaznamenáno u 25,7 %.

Renální karcinom 

Bezpečnost a účinnost nivolumabu byla prokázána u renálního karcinomu v otevřené randomizované studii fáze III CheckMate-025 [6]. Do studie bylo zařazeno 821 pacientů s pokročilým světlobuněčným renálním karcinomem, jejichž onemocnění se zhoršilo v průběhu nebo po přerušení léčby po jedné až dvou předchozích liniích antiangiogenní terapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 (graf 1).

Nivolumab podávaný v dávce 3 mg/kg tělesné hmotnosti i.v. každé dva týdny byl porovnán s everolimem (Afinitor®, Novartis) podávaným v tabletách 10 mg p. o. 1krát denně. Primárním cílem studie byla délka OS a sekundárními cíli byly počet objektivních odpovědí a bezpečnost. Medián OS u nivolumabu dosáhl 25,0 měsíce (95% CI 21,8–NR) a u everolimu 19,6 měsíce (95% CI 17,6–23,1), HR 0,73 (98,5% CI 0,57–0,93; p = 0,002). Počet objektivních odpovědí byl vyšší u pacientů léčených nivolumabem (25 %) proti everolimu (5 %; p < 0,001), medián doby trvání odpovědi byl 11,99 měsíce v obou ramenech. Medián PFS dosáhl u nivolumabu 4,6 měsíce a u everolimu 4,4 měsíce a rozdíl byl statisticky nevýznamný (HR 0,88; 95% CI 0,75–1,03; p = 0,11). Nežádoucí účinky léčby 3. nebo 4. stupně se vyskytly u 19 % pacientů užívajících nivolumab a u 37 % pacientů užívajících everolimus. Nejčastějším účinkem u nivolumabu byla únava (u 2 % pacientů) a u everolimu anémie (8 %).

Nemalobuněčný karcinom plic

Možnosti léčby skvamózního NSCLC jsou omezené. V randomizované otevřené studii fáze III CheckMate-017 [7] byl porovnán účinek nivolumabu s docetaxelem ve 2. linii léčby po selhání 1. linie dubletové chemoterapie na bázi platinového derivátu. Pacienti (celkem 272) byli randomizování 1: 1. V rameni s nivolumabem 3 mg/kg 1krát za dva týdny bylo zařazeno 135 pacientů a v rameni s docetaxelem 75 mg/m2 1krát za tři týdny 137 pacientů (graf 2).

Léčba probíhala do progrese nebo intolerance léčby. Studie splnila primární cíl. V celkovém přežití dosáhl medián OS u nivolumabu 9,2 měsíce proti docetaxelu 6,0 měsíce (HR 0,59; 95% CI 0,44–0,79; p = 0,00025). Riziko úmrtí bylo u pacientů s nivolumabem sníženo o 41 %. Jednoletého OS dosáhlo s nivolumabem 42 % pacientů proti 24 % s docetaxelem. Také v PFS byl nivolumab lepší. Medián PFS u nivolumabu dosáhl 3,5 měsíce proti docetaxelu 2,8 měsíce (HR 0,62; 95% CI 0,47–0,81; p = 0,0004) a 1letého PFS dosáhlo 20,8 % pacientů s nivolumabem proti 6,4 % pacientů s docetaxelem. Celkový počet objektivních odpovědí byl 20 % (27/135) u léčených s nivolumabem proti 9 % (12/137) s docetaxelem (p = 0,0083). Stanovená hladina exprese PD-L1 neprokázala prediktivní ani prognostický význam. Studie zahrnovala i hodnocení kvality života a bezpečnost podání. Stupeň nežádoucích účinků 3 a 4 byl dosažen u 7 % (9/131) u nivolumabu a 55 % (71/129) u docetaxelu.  Nebyla zaznamenána žádná úmrtí, která by byla spojena s léčbou nivolumabem a tři úmrtí s léčbou docetaxelem. Bezpečnostní profil nivolumabu se ukázal lepší než u docetaxelu. U pacientů s neskvamózním NSCLC prokázal nivolumab podobné výsledky v randomizované otevřené studii fáze III CheckMate-57 [8]. Do studie byli randomizováni pacienti 1: 1, kteří byli v 1. linii předléčeni chemoterapií s platinovými deriváty nebo tyrozinkinázovým inhibitorem. Do studie bylo zařazeno 292 pacientů léčených nivolumabem (3 mg/kg 1krát za dva týdny i.v.) a 290 pacientů s docetaxelem (75 mg/m2 1krát za tři týdny i.v.). OS bylo výrazně prodlouženo u pacientů s nivolumabem, medián OS 12,2 měsíce proti 9,4 měsíce s paklitaxelem (HR 0,73; 96% CI 0,59–0,89; p = 0,00155). Ročního OS dosáhlo 50,5 % pacientů léčených nivolumabem a 39,0 % docetaxelem. Také bylo dosaženo zlepšení celkového počtu objektivních odpovědí (19,2 vs. 12,4 %; p = 0,0235). Riziko úmrtí a progrese se snížilo u pacientů s nivolumabem o 27 %. V této studii PD-L1 exprese byla spojena s lepšími výsledky léčba nivolumabem a účinnost léčby byla prokázána napříč všemi hodnotami hladiny receptorů PD-L1 (1, 5 a 10 %). Stupeň 3–5 nežádoucích účinků souvisejících s léčbou nivolumabem se vyskytoval u 10,5 % (30/287) pacientů a 53,7 % (144/268) pacientů léčených docetaxelem. V souvislosti s léčbou nivolumabem se neprokázalo žádné úmrtí proti jednomu úmrtí u pacientů s docetaxelem. 

Prediktivní a prognostické faktory 

Prediktivní faktor pro léčbu anti-PD-1 protilátkou se stále hledá. Jako logický kandidát se jeví hladina jeho ligandu PD-L1. Jeho přítomnost je možné prokázat na všech buňkách, které tvoří nádor vč. jeho stromatu. Také kvantifikace exprese PD-L1 v nádorovém vzorku vyžaduje určení vhodné metody. Ve studiích s léčbou anti-PD-1 či anti-PD-L1 inhibitory byly u NSCLC nejčastěji používány tři metody: Ventana SP263, Dako 22C3 a Dako 28-8. Bylo vyhodnoceno 500 vzorků NSCLC [13]. Klinické a demografické charakteristiky pacientů, jejichž vzorky nádorů se použily k porovnání jednotlivých diagnostických metod, byly relativně rovnoměrné a obsahovaly věkové rozložení (< 60 let vs. ≥ 60), pohlaví – 76 % mužů, stadium onemocnění – 80 % stadia I–II a histologii – 54 % adenokarcinomů a 43 % dlaždicobuněčných karcinomů. Korelace membránového barvení mezi Ventana SP263 a Dako 22C3 byla 91 %. Korelace mezi Ventana SP263 a Dako 28-8 byla 93,5 %. DAKO 28-8 a Dako 22C3 měly 95% korelaci. Nalezení optimálního hodnocení pozitivity PD-L1 je nutné k ověření váhy predikce tohoto receptoru. Bohužel výsledky ze studií u melanomu neprokázaly souvislost s hladinou PD-L1 a účinností léčby s nivolumabem. Stejné výsledky byly pozorovány ve studii CheckMate-025 s léčbou renálního karcinomu, kde byl výsledek léčby nivolumabem nezávislý na hladině receptorů PD-L1. V léčbě NSCLC jsou výsledky rozdílné. U skvamózního NSCLC ve studii CheckMate-017 se hladina PD-L1 neukázala jako prediktor účinnosti léčby na rozdíl od studie CheckMate-057 s neskvamózním NSCLC, kde byl prediktivní význam PD-L1 exprese prokázán. Tyto rozdílné výsledky vyvolávají pochybnosti o možnosti využití hladiny PD-L1 receptorů jako prediktorů účinnosti nivolumabu napříč nádory. Možným vysvětlením tohoto kolísání hladiny PD-L1 je to, že jeho exprese je výsledkem komplexní reakce zahrnující zánětlivou a autoimunitní složku ve stromatu nádoru. Hlavním mediátorem je interferon γ (INF-γ). Podílí se na regulaci téměř všech fází imunitních a zánětlivých reakcí. Aktivuje růst a diferenciaci T lymfocytů, B lymfocytů, nádorových makrofágů, NK buněk a buněk, které tvoří stroma nádoru, endoteliální buňky a fibroblasty. Zesiluje expresi MHC II (hlavní histokompatibilní komplex II. třídy) na antigen prezentujících buňkách. Zvyšuje protinádorový účinek lymfocytů. Podařilo se identifikovat skupinu genů („gene signature“) spojenou s IFN-γ řídící zánětlivou a imunitní reakci, jejichž přítomnost je spojena s výsledky léčby anti-PD-1 u pacientů s melanomem [14]. Produkty této skupiny genů („gene signature“) zajišťují signální dráhy IFN-γ, prezentaci antigenů a tvorbu T lymfocytárních markerů. Výsledky potvrdily předpoklad, že účinnost blokády PD-1 se objevuje u pacientů s preexistující IFN-γ řízenou adaptivní imunitní odpovědí. IFN-γ „gene signature“ je možným budoucím biomarkerem pro selekci pacientů pro léčbu anti-PD-1 protilátkou, pokud se podaří tyto výsledky potvrdit v prospektivních studiích. 

Bezpečnost a snášenlivost 

Nejběžnějšími nežádoucími účinky nivolumabu je únava, slabost nebo nedostatek energie (astenické stavy), kašel, nevolnost, vyrážka, dýchací potíže (dušnost), průjem, zácpa, snížená chuť k jídlu, bolesti zad a kloubů (artralgie). Nivolumab má rovněž potenciál způsobit závažné nežádoucí účinky, které vyplývají z jeho schopnosti ovlivnit imunitní systém (známé jako „imunitně zprostředkované nežádoucí účinky“). Tyto těžké imunitně zprostředkované vedlejší účinky mohou poškodit životně důležité orgány: plíce, tlusté střevo, játra, ledviny, endokrinní žlázy a mozek [15].

Pneumonitida nebo intersticiální onemocnění plic je závažný vedlejší účinek a byly zaznamenány i fatální případy. Při léčbě nivolumabem by měli být pacienti v případě dechových obtíží monitorováni rentgenologickým vyšetřením, které může odhalit příznaky jako ohniskové opacity mléčného skla a ložiskové filtráty. Vždy musí být vyloučeny infekční příčiny. Klinickými projevy jsou dušnost a hypoxie. Při zaznamenání symptomatické pneumonitidy stupně 2 musí být léčba nivolumabem přerušena a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab po postupném utlumení kortikosteroidů, které musí probíhat alespoň po dobu čtyř týdnů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 2–4 mg/kg metylprednisolonu denně a musí být trvale ukončeno podávání nivolumabu. U pneumonitidy 3. nebo 4. stupně musí být ukončeno podávání nivolumabu trvale a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2–4 mg/kg metylprednisolonu denně.

Imunitně podmíněná kolitida při léčbě nivolumabem se projevuje závažnými průjmy a dalšími symptomy, jako je bolest břicha, hlen a krev ve stolici. Pokud se vyskytnou takové symptomy při léčbě nivolumabem, musí být pacienti monitorováni a vyloučena infekční příčina. U průjmu nebo kolitidy 2. stupně má být nivolumab vysazen. Pokud po jeho vysazení nedojde k odeznění symptomů, je nutné nasadit kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5–1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení, je nutno nivolumab trvale vysadit. U průjmu nebo kolitidy 3. stupně má být nivolumab vysazen a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1–2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, podávání nivolumabu musí být trvale ukončeno. U průjmu nebo kolitidy 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání nivolumabu a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1–2 mg/kg metylprednisolonu denně. 

Imunitně podmíněná hepatitida se projevuje příznaky hepatitidy, jako je zvýšení transamináz a celkového bilirubinu, ale bez průkazu infekční etiologie a etiologie spojené se základním onemocněním. Pokud dojde ke zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 2. stupně, doporučuje se nivolumab vysadit. Nedojde-li k jejich spontánnímu odeznění, musí být podány kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5–1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po úpravě parametrů lze v nivolumabu pokračovat. Pokud potíže přetrvávají nebo se zhorší, je nutno léčbu nivolumabem trvale ukončit. Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 3. a 4. stupně musí být podávání nivolumabu trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1–2 mg/kg metylprednisolonu denně.

Imunitně podmíněná nefritida nebo renální dysfunkce se projevuje při léčbě nivolumabem asymptomatickým nárůstem kreatininu v séru. Po vyloučení etiologie spojené se základním onemocněním a při zvýšení kreatininu v séru 2. nebo 3. stupně má být nivolumab vysazen a nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5–1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, má být dávka kortikosteroidů zvýšena na dávku odpovídající 1–2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání nivolumabu musí být trvale ukončeno. Při zvýšení kreatininu v séru 4. stupně musí být podávání nivolumabu trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1–2 mg/kg metylprednisolonu  denně.

Imunitně podmíněná endokrinopatie se projevuje nejčastěji jako hypothyreóza, hypofyzitida, funkční nedostačnost nadledvin a diabetická ketoacidóza. Vzhledem k očekávání projevů této toxicity musí být pacienti při léčbě nivolumabem monitorovaní před a v průběhu léčby pomocí biochemických parametrů. Klinicky se projevují únavou, bolestmi hlavy, změnami duševního stavu, bolestmi břicha, neobvyklými střevními projevy a hypotenzí nebo nespecifickými symptomy, které se mohou podobat přítomnosti mozkových metastáz. Po vyloučení příznaků spojených s vlastním generalizovaným onemocněním je lze považovat za imunitně podmíněnou endokrinopatii. U symptomatické hypothyreózy má být nivolumab vysazen a dle potřeby má být zahájena substituční léčba hormony štítné žlázy. U symptomatické hypertyreózy je kromě vysazení nivolumabu dle potřeby zahájena léčba thiamazolem. Pokud existuje podezření na akutní zánět štítné žlázy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1–2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. Monitorování funkce štítné žlázy má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba. U symptomatické nedostatečnosti nadledvin po vysazení nivolumabu má být dle potřeby nasazena léčba kortikosteroidy a je nutné nadále monitorovat hormonální hladiny a dle toho zajistit odpovídající substituční léčbu. U symptomatické hypofyzitidy se po vysazení nivolumabu musí zahájit substituční hormonální léčba. Pokud existuje podezření na akutní zánět hypofýzy, je nutno zvážit podání kortikosteroidů v dávce odpovídající 1–2 mg/kg metylprednisolonu denně. Pokud dojde ke zlepšení stavu, lze nasadit nivolumab po postupném utlumení kortikosteroidů. Nadále je nutné monitorovat funkce hypofýzy a sledovat hormonální hladiny k zajištění odpovídající hormonální substituční léčby. U symptomatického diabetu po vysazení nivolumabu dle nálezů zahájit substituční léčbu inzulinem. Monitorování krevního cukru zajistí správnou substituční léčbu  inzulinem.

Imunitně zprostředkovaná kožní toxicita se projevuje různými typy vyrážky. Vyrážka je smíšený pojem, který zahrnuje makulopapulární vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku, folikulární vyrážku, makulární vyrážku, papulární vyrážku, pustulární vyrážku, vezikulární vyrážku, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu a exfoliativní dermatitidu. Podávání nivolumabu má být přerušeno při vyrážce 3. stupně a ukončeno při stupni 4. Závažnou vyrážku léčíme vysokými dávkami kortikosteroidů odpovídajícími dávce 1–2 mg/kg/den prednisonu. Opatrnosti při podání nivolumabu je třeba u pacientů, kteří prodělali závažné nebo život ohrožující kožní nežádoucí účinky při předchozí léčbě jinými imunostimulačními protinádorovými léky.

U méně než 1 % pacientů byly zaznamenány následující imunitně podmíněné nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou nivolumabem (různé klinické studie, různé typy nádorů a odlišné dávkování léku): pankreatitida, uveitida, demyelinizace, autoimunitní neuropatie (vč. parézy n. facialis a n. abducens), syndrom Guillain-Barré, hypopituitarizmus a myastenický syndrom.

Pokud se vyskytnou závažné vedlejší účinky léčby v průběhu aplikace infuze s nivolumabem, je nutné léčbu přerušit. V případě 4. stupně musí být léčba ukončena. V případě nižších stupňů je léčba přerušena a po odeznění reakce se pokračuje za přísného monitorování v další léčbě. 

Kontraindikace 

Podání léku nivolumab (Opdivo®) je kontraindikováno v případě alergické reakce na účinnou látku nebo některou z pomocných látek uvedených v SPC [15]. 

Popis léčiva 

Nivolumab (Opdivo®) je dodáván jako koncentrát pro infuze 1 mg v 10 ml [15]. Koncentrát je čirá až opalizující bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat několik světlých částic. Roztok má přibližně pH 6,0 a osmolalitu přibližně 340 mOsm/kg. Je dostupný ve dvou baleních – 40 mg a 100 mg. Doporučená dávka přípravku nivolumab je 3 mg/kg podávaná pouze i.v. po dobu 60 min každé dva týdny. Léčba by měla pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud ji pacient toleruje. Zvyšovat nebo snižovat dávku se nedoporučuje. Vysazení nebo přerušení léčby je závislé na individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Infuze se musí podávat přes sterilní nepyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny a s póry o velikosti 0,2–1,2 µm. Přípravek nivolumab se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Celková požadovaná dávka přípravku nivolumab se může podávat v infuzi přímo jako roztok s koncentrací 10 mg/ml, nebo může být naředěna až na 1 mg/ml roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekce nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) pro injekce. Nivolumab musí být uchováván v chladu (2–8 °C), nesmí zmrznout a po naředění je stabilní 24 hod při teplotě 2–8 °C a 4 hod vč. času podání při teplotě 20–25 °C. Po celou dobu musí být chráněn před světlem. 

Závěr 

Imunoterapie zasahuje do všech oblastí současné onkologické léčby. Jsme doslova zaplavováni informacemi o nových léčebných indikacích u molekul, jako je nivolumab. Jeho široké uplatnění se odráží v tomto souhrnu, kde byly vybrány jen ty diagnózy, ve kterých regulátoři nivolumab zařadili do standardní léčby. Další informace o přípravku nivolumab (Opdivo®) lze získat na: Česká republika Bristol- -Myers Squibb spol. s r. o. Tel.: + 420 221 016 111 nebo http: //www.ema.europa.eu. 

 

Literatura 

1. Weber JS, D‘Angelo SP, Minor D et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16 (4): 375–384.

2. Robert C, Long GV, Brady B et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372 (4): 320–330.

3. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC et al. Initial report of overall survival rates from a randomized phase II trial evaluating the combination of nivolumab (NIVO) and ipilimumab (IPI) in patients with advanced melanoma (MEL). Presented at: AACR Annual Meeting 2016, New Orleans, Louisiana; April 16–20, 2016. Abstr. CT002.

4. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 372 (21): 2006–2017.

5. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373 (1): 23–34.

6. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373 (19): 1803–1813.

7. Spigel DR, Reckamp KL, Rizvi N et al. A phase III study (CheckMate 017)  of nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 (PD-1)) vs docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastatic squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr. 8009.

8. Paz-Ares L, Horn L, Borghaei H et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr. LBA109.

9. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol 2008; 26: 677–704.

10. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12 (4): 252–264.

11. Swann JB, Smyth MJ. Immune surveillance of tumors. J Clin Invest 2007; 117 (5): 1137–1146.

12. Hodi SF, Kluger HM, Sznol M et al. Durable, long-term survival in previously treated patients with advanced melanoma who received nivolumab monotherapy in a phase I trial. Presented at: AACR Annual Meeting 2016; New Orleans, Louisiana; April 16–20, 2016. Abstr. CT001.

13. Ratcliffe MJ, Sharpe A, Midha A et al. A comparative study of PD-L1 diagnostic assays and the classification of patients at PD-L1 positive and PD-L1 negative. Presented at: AACR Annual Meeting 2016; New Orleans, Louisiana; April 16–20, 2016. Poster LB-094.

14. Ribas A, Robert C, Hodi FS et al. Association of response to programmed death receptor 1 (PD-1) blockade with pembrolizumab (MK-3475) with an interferon-inflammatory immune gene signature. J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr. 3001.

15. Opdivo® souhrn informaci o přípravku 2015.

 

MUDr. Eugen Kubala

Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové