Diferencované karcinomy představují 90 % všech malignit štítné žlázy. Medián přežití (overall survival – OS) u radiojodrefrakterních (RAF) karcinomů (10–20 % všech nádorů) je 2,5–3,5 roku. Nové poznatky v oblasti molekulární genetiky byly základem pro vývoj nových léčiv systémové terapie.

Nádory štítné žlázy představují tumory s nejvyšším nárůstem incidence ve vyspělých státech. Diferencované karcinomy představují asi 90 % všech malignit. Do této skupiny řadíme nádory papilární, folikulární, anaplastické a karcinomy z Hürthleho buněk. Tyto nádory mají všeobecně dobrou prognózu s indolentním průběhem i v přítomnosti plicních metastáz. Základem léčby vedle chirurgického přístupu je aplikace diagnostického a léčebného radioaktivního jodu (RAI). Některé tumory vyvinou radiorezistenci a pouze 10–20 % nemocných s takovými nádory přežívá 10 let, medián OS se pohybuje mezi 2,5 a 3,5 roku. Nádory nejčastěji metastazují do plic (50 %), skeletu (25 %), u 20 % jsou přítomny simultánně jak plicní, tak kostní metastázy. Primárně metastatická choroba je diagnostikována asi u 50 % nemocných a během pěti let od diagnózy nádory metastazují u více než 80 % pacientů.

Refrakterní karcinomy k RAI jsou diagnostikovány asi u 25–50 % nemocných s lokálně pokročilou či metastatickou chorobou. Jako radiorefrakterní tumory definujeme nádory bez vychytávání jodu v minimálně jedné měřitelné lézi nebo ty, u kterých dochází k progresi choroby do 12 měsíců od aplikace jodu nebo perzistence choroby po léčbě RAI s kumulativní dávkou více než 600 mCi. Takové nádory se nejčastěji vyskytují u starších nemocných, dále jsou to špatně diferencované či dobře diferencované tumory s přítomností nekrózy, s velkou nádorovou masou a vysokou akumulací FDG. U těchto nemocných je metodou volby léčba chemoterapií, nejčastěji doxorubicinem, s limitovanou léčebnou odpovědí. Nové poznatky v oblasti nádorové biologie a genetiky otevřely možnosti vývoje nových léčebných molekul cílené terapie i pro tento vzácný typ nádorů. U papilárního karcinomu byla identifikována mutace BRAF V600E u 40–50 % nemocných, RET/PTC u 30–40 %, PI3KCA mutace u 15 %, u folikulárního karcinomu nejčastěji RAS mutace u 40–50 %, BRAF u 35 %, PI3KCA u 28 % a PAX8-PPAR-y u 35 %. U papilárního karcinomu dochází k aktivaci RET genu v důsledku chromozomální přestavby známé jako RET/PTC přestavba. Tato mutace je nejčastěji detekovaná u mladých nemocných s uzlinovými metastázami, s klasickým papilárním karcinomem a je spojována s lepší prognózou. BRAF mutace jsou detekovány u většiny papilárních karcinomů a jsou spojovány s nižší akumulací RAI a selháním léčby. Přestavby PAX8-PPAR-y se vyskytují u folikulárního karcinomu se vzdálenými metastázami, u mladších nemocných s menšími tumory s vaskulární invazí. Klinické studie s multikinázovými inhibitory byly zahájeny před 10 lety. Evropská komise schválila pro léčbu diferencovaného karcinomu štítné žlázy v roce 2014 sorafenib, tyrozinkinázový inhibitor (TKI), a lenvatinib, další multikinázový TKI v roce 2015 [1]. Cílem tohoto sdělení je seznámit čtenáře s novým léčivým přípravkem, výsledky registrační studie, bezpečnostním profilem, správnou indikací léčby a možnostmi řešení výskytu nežádoucích účinků. 

Mechanizmus účinku

Lenvatinib je nová perorální molekula inhibující několik receptorů [2,3] – receptor vaskulárního růstového faktoru 1–3 (VEGFR), fibroblastického růstového faktoru 1–4 (FGFR), destičkového růstového faktoru α, RET a KIT. Lenvatinib je zkoušen v rámci klinických studií jako monoterapie či v kombinaci u několika solidních nádorů (hepatocelulárního karcinomu, melanomu, karcinomu ledvin, nemalobuněčného plicního karcinomu, glioblastomů, karcinomu vaječníku a endometriálního karcinomu). Lenvatinib je vyvíjen jako protinádorové léčivo s mechanizmem účinku interference s angiogenezí, a tím ovlivňuje lokální invazi, přežívání nádorů a jejich metastatický potenciál. Na rozdíl od ostatních TKI inhibuje i FGR-1, který se podílí na rezistenci k inhibici VEGR/VEGFR. Další rozdíl spočívá v inhibici proliferace nádorových buněk cestou RET a c-kit a dále v ovlivnění nádorového mikroprostředí blokádou PDGFRβ a FGFR. Mechanizmus účinku je schematicky znázorněn na obr. 1.

Klinické zkušenosti a farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost

Studie fáze I

Bezpečnost, tolerabilita a protinádorový efekt lenvatinibu byly testovány v I. fázi klinického zkoušení u 82 nemocných s pokročilými, na léčbu refrakterními nádory (12 kolorektálních karcinomů, 15 sarkomů, 15 melanomů, 8 karcinomů ledvin, 4 mezoteliomy, karcinom žaludku, karcinomy slinivky, 3 karcinomy ovaria a 3 karcinomy jícnu) [2,3]. Léčebná dávka lenvatinibu byla eskalována od 0,2 mg do 32 mg denně ve 28denním cyklu. Dávku limitující toxicita byla proteinurie stupně 3 u tří pacientů na dávce 32 mg. Dávka 25 mg byla definována jako maximální tolerovaná.

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byla hypertenze (u 40 %), průjem (45 %), nauzea (37 %), stomatitida (32 %), proteinurie (26 %) a zvracení (23 %). Dávka musela být redukována u 49 % nemocných, nejčastěji na dávce vyšší než 12 mg. Maximálně tolerovatelná dávka 25 mg musela být redukována u 54 % nemocných, příčinou byla nejčastěji hypertenze a proteinurie. Částečné léčebné odpovědi bylo dosaženo u 9 % nemocných (karcinom ledviny, melanom, sarkomy měkkých tkání), stabilizace choroby u 46 %.

Farmakokinetická studie prokázala rychlou absorpci lenvatinibu, s dosažením plazmatických koncentrací přibližně do 3 hod, s lineární kinetikou a bez akumulace léčiva při podávání po dobu čtyř týdnů. Ve studii zjišťující vliv na příjem stravy nebyly prokázány změny plazmatických koncentrací, vrcholu plazmatických koncentrací bylo dosaženo u lačnící skupiny za 2 hod ve srovnání s 5 hod po jídle. In vitro studie prokázaly 98–99% vazbu na plazmatické proteiny, především na albumin. Lenvatinib je v rozsáhlé míře metabolizován především cytochromem P450 3A4. Eliminační studie radioaktivně značeného lenvatinibu prokázaly, že dvě třetiny jsou vylučovány stolicí a jedna třetina močí. Věk, pohlaví, hmotnost a rasa neměly vliv na farmakokinetiku lenvatinibu.

Současné podávání lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemělo žádný významný vliv na farmakokinetiku jakékoliv z těchto tří látek. Nejsou známy žádné údaje o možné indukci CYP3A4 nebo P-gp v gastrointestinálním traktu. U substrátů CYP3A4, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index, je nutné zvýšení opatrnosti při jejich podávání v kombinaci s lenvatinibem. Vzhledem k absenci dat o interakci s hormonální antikoncepcí je nutné používat ještě bariérovou ochranu.

Studie fáze II

Na základě výsledků studie fáze I a znalostí ovlivnění neoangiogeneze karcinomu štítné žlázy expresí FGFR byla otevřena multicentrická studie se dvěma různými kohortami [2,3]. Do studie bylo v období říjen 2008 až únor 2010 zařazeno 58 nemocných s radiojodrefrakterním diferencovaným karcinomem štítné žlázy. Denní dávka lenvatinibu byla 24 mg. Předchozí anti-VEGFR terapie byla podána u 30 % nemocných. Medián trvání léčby byl 405 dnů s následným sledováním po dobu min. 14 měsíců. Částečné léčebné odpovědi bylo dosaženo u 59 % nemocných, stabilizace onemocnění u 36 %, medián doby do progrese (progression-free survival – PFS) byl 13,3 měsíce jak pro předléčené, tak pro nepředléčené nemocné anti-VEGFR. Nejčastějšími nežádoucími účinky charakteristickými pro tuto skupinu léčivých přípravků byla hypertenze, proteinurie, hubnutí, průjem, únava, kvůli kterým musela být dávka redukována u 39 % nemocných a léčba ukončena u 29 %. Pokles thyreoglobulinu byl pozorován v průběhu druhého cyklu a koreloval s regresí nádoru. RAS mutace (NRAS, KRAS) byly nalezeny u 35 % nemocných a v této skupině bylo u 100 % nemocných dosaženo léčebné odpovědi a signifikantního prodloužení PFS (80 % ve 14 měsících ve srovnání s 20 % ve skupině nemutovaných). Cirkulující angiogenní faktory byly vyšetřovány 8. den léčby, signifikantní změny byly zjištěny u 14 faktorů z 50. Protinádorová odpověď korelovala s nízkou bazální hladinou angiopoetinu-2 a vyšší léčebná odpověď korelovala se změnami v hladinách FGF-2 a interleukinu-10. Doba do progrese onemocnění korelovala s nízkými vstupními hladinami VEGFα a angiopoetinem-2. RAS mutovaní pacienti měli signifikantně nižší hladiny VEGF a vyšší hladiny solubilního Tie-2 (sTie-2). Lze předpokládat, že účinnost lenvatinibu koreluje přímo s mutačním stavem karcinomů a nepřímo s inhibicí VEGFα a angiopoetinu-2 indukovanou Tie-2. Pacienti s medulárním karcinomem štítné žlázy byli druhou kohortou této klinické studie fáze II se stejným léčebným schématem, 44 % bylo předléčeno anti-VEGFR. Medián trvání léčby byl 264 dnů. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnostním profilu v obou skupinách, u medulárního karcinomu u 22 % nemocných musela být léčba ukončena a u 58 % redukována. Parciální léčebné odpovědi bylo dosaženo u 36 %, u 29 % došlo k dlouhodobé stabilizaci nádorového procesu (déle než 23 týdnů). Medián PSF byl 9 měsíců (12,9 měsíce u nemocných nepředléčených VEGFR, medián OS byl 16,6 měsíce). Mutační analýza biomarkerů byla provedena u 24 nemocných, z nichž 67 % mělo prokázanou RET mutaci, což nekorelovalo s léčebnou odpovědí či dobou do progrese onemocnění. Pokles sérových hladin kalcitoninu a CEA koreloval s léčebnou odpovědí. Již po prvním cyklu došlo k poklesu hladin kalcitoninu u 65 % nemocných a poklesu CEA u 46 % nemocných. Po léčbě došlo k výraznému vzestupu angiogenních růstových faktorů (placenta-derived growth factor, interferon gamma-induced protein 10, VEGFα, stroma cell derived factor-1, G-CSF a eotaxin) a k poklesu dalších pěti faktorů (VEGFR1-3, angiopoetin-2, solubilní Tie-2). Vysoké vstupní hladiny VEFG, PDGF-BB a VEGFR-3 korelovaly s vyšší protinádorovou odpovědí.

Studie fáze III

Lenvatinib byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v roce 2015 pro léčbu diferencovaného karcinomu štítné žlázy refrakterního na léčbu radiojodem. Podkladem schválení byla randomizovaná, dvojitě slepá multicentrická studie progredujícího RAI refrakterního karcinomu štítné žlázy [4]. Radiojodrefrakterní nádor musel splňovat alespoň jednu z následujících podmínek – alespoň jedno měřitelné ložisko neakumulující radiojod nebo alespoň jedno měřitelné ložisko progredující dle RECIST kritérií do 12 měsíců po skončení léčby radiojodem či kumulativní dávka radiojodu více než 600 mCi a radiologicky prokázaná progrese během předchozích 13 měsíců. Lenvatinibem bylo léčeno 261 nemocných, placebem 131, randomizace proběhla v poměru 2: 1. Primárním cílem studie byla doba do progrese (PFS) onemocnění a sekundárním cílem byla léčebná odpověď, celkové přežívání a bezpečnost léčby. Medián věku nemocných zařazených do aktivní léčby byl 64 let, mužů bylo 125, žen 136. Většina nemocných zařazených do aktivní léčby byla v dobrém výkonnostním stavu, dle ECOG 0–1 95 %, pouze 13 % bylo ECOG 2–3. Předchozí léčba TKI byla podána u 25,3 %. Z histologických typů dominovaly papilární karcinom 50,6 %, následovaný folikulárním karcinomem 20,3 %, karcinomem z Hürtlových buněk 18,4 % a špatně diferencovaným karcinomem u 10,7 % nemocných. Plicní metastázy se vyskytovaly u 86,6 % nemocných a kostní metastázy u 39,8 %. Iniciální dávka studiové medikace byla 24 mg a dle výskytu a závažnosti nežádoucích účinků byla možná redukce na 20 mg, 14 mg či 10 mg denně. Účinnost byla hodnocena dle RECIST kritérií na základě CT či MRI krku, hrudníku, břicha, pánve a ostatních známých lokalit metastatické choroby každých osm týdnů. Explorativní analýza biomarkerů (BRAF a RAS) byla provedena s cílem detekce možných prediktivních markerů. Většina nemocných, kteří dostávali placebo (95,6 %), byla po odslepení léčena lenvatinibem. Ve skupině nemocných léčených lenvatinibem bylo 15,7 % pacientů po progresi onemocnění léčeno další protinádorovou léčbou. Ve skupině s lenvatinibem mělo 35,6 % nemocných prokázanou progresi onemocnění ve srovnání s 83,2 % na placebu. Medián PFS byl 18,3 měsíce v aktivním rameni ve srovnání s 3,6 měsíce v rameni s placebem. V 6. měsíci léčby bylo bez progrese choroby 77,5 % nemocných na lenvatinibu a 25,4 % na placebu (graf 1).

Analýza senzitivity prokázala prospěch z léčby lenvatinibem ve všech prespecifikovaných podskupinách (věk, pohlaví, rasa, stav předchozí léčby TKI, region, histologický typ, vstupní hladina thyreotropinu). U nemocných, kteří nebyli předléčeni TKI, byl medián PFS choroby 18,7 měsíce a 15,1 měsíce ve skupině předléčených TKI. Mutační stav BRAF a RAS neměl vliv na efekt léčby lenvatinibem. Vyšší léčebné odpovědi bylo dosaženo v experimentálním rameni (64,8 %) ve srovnání s placebem (1,5 %). Medián doby k dosažení objektivní léčebné odpovědi byl u lenvatinibu 2 měsíce. V prvotní analýze (15. 11. 2013) nebylo dosaženo statisticky významného rozdílu v OS, což lze zdůvodnit faktem, že věšina nemocných v rameni s placebem přešla při progresi na léčbu lenvatinibem a kohorta nebyla navíc dostatečně zralá. V aktualizované analýze (15. 6. 2014 – adjustované metodou RPSFT k odstranění vlivu crossover efektu) již byl rozdíl v mediánu OS statisticky významný (HR 0,53 (0,34–0,82), nominální p = 0,005) [5]. Mediánu OS u lenvatinibu nebylo dosaženo ani po 34 měsících; medián pro placebo byl  19,1 měsíce.

Medián trvání léčby byl 13,8 měsíce na lenvatinibu a 3,9 měsíce na placebu. Nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou se vyskytly u 97,3 % pacientů na lenvatinibu a u 59,5 % pacientů na placebu. Závažné nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly popsány u 75,9 % pacientů léčených lenvatinibem a 9,9 % pacientů léčených placebem. Nejčastějšími projevy toxicity lenvatinibu byla hypertenze (69,3 %, stupně 3 a více 42,9 %), proteinurie (32,2 %, stupně 3 a více 10,0 %), arteriální tromboembolie (5,4 %, stupně 3 a více 2,7 %), žilní tromboembolie (5,4 %, stupně 3 a více 3,8 %), méně často renální a hepatální toxicita, gastrointestinální fistula, prodloužení QT úseku, encefalopatický reverzibilní syndrom. U 20 nemocných vedly nežádoucí účinky k úmrtí, u šesti z nich byla příčina úmrtí označena investigátory jako související s léčbou. U 14,2 % nemocných vedl výskyt nežádoucích účinků k ukončení terapie lenvatinibem (nejčastěji astenie a hypertenze). Přerušení léčby či redukce dávky byly častější při léčbě lenvatinibem (82,4 a 67,8 %). Průjem, hypertenze, proteinurie a snížení chuti k jídlu byly nejčastějšími příčinami redukce dávky či přerušení léčby.

Tato randomizovaná dvojitě slepá studie prokázala jednoznačně účinek nového multikinázového inhibitoru lenvatinibu u nemocných s pokročilým RAI refrakterním diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve srovnání s placebem na základě prodloužení PFS onemocnění a léčebné odpovědi. Explorativní analýza biomarkerů v této studii prokázala korelaci sérových hladin thyreoglobulinu se zmenšením nádoru a objektivní léčebou odpovědí u nemocných na aktivní léčbě, vyšší hladiny FGF23 (indikátory FGF signální inhibice) v této skupině nemocných korelovaly s delší dobou do progrese onemocnění a vyšší hladiny Ang2 a sTie-2 mohou predikovat progresi při léčbě lenvatinibem [6]. Validitu těchto výsledků je nutné ověřit v dalším klinickém hodnocení. Léčba lenvatinibem byla provázena nežádoucími účinky, které bylo možno zvládnout redukcí dávky či  farmakologicky.

Dle souhrnu údajů o přípravku je lenvatinib indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastatickým diferencovaným karcinomem (papilární, folikulární karcinom, karcinom z Hürthleho buněk) štítné žlázy, který je refrakterní na léčbu RAI. Terapeutická indikace je shodná s indikací sorafenibu. Dle doporučení panelů expertů NCCN je lenvatinib preferovaným lékem pro 1. linii. Léčba by měla být zahájena pouze u nemocných s progredující či symptomatickou chorobou. Naproti tomu u nemocných s pomalu progredující či stabilizovanou chorobou je doporučováno pouze sledování. Je nutno mít na paměti, že díky TKI lze prodloužit dobu do progrese choroby, ale nejedná se o kurativní terapii. Jedná se léčbu provázenou celou řadou nežádoucích účinků, které mohou výrazně ovlivnit kvalitu života.

Nemocný by měl být před zahájením terapie lenvatinibem seznámen s možnými vedlejšími účinky léčby. Při výskytu průjmu je nutné časně zahájit podávání antidiaroik (např. loperamid), doporučit dietní opatření jako např. bílý chléb, dostatek tekutin, rýže. Při váhovém úbytku zvýšit kalorický příjem, nutriční vyšetření, sipping. Vzhledem k výskytu hypertenze je nutné monitorování krevního tlaku, záznamy EKG v průběhu léčby pro riziko prodloužení QT intervalu. Je doporučováno hlášení nežádoucích účinků prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.

Kontraindikace

Lenvatinib je kontraindikován pouze u hypersenzitivity na léčivou látku či jakoukoli pomocnou látku obsaženou v tobolce. Léčba lenvatinibem by měla být ukončena po arteriální tromboembolické příhodě.

Popis léčiva

Lenvatinib se užívá ve formě tvrdé tobolky obsahující 4 mg nebo 10 mg účinné dávky, je podáván 1krát denně v dávce 24 mg. Denní dávka je upravována dle výskytu nežádoucích účinků. Denní dávka se vynechá, pokud ji nebude moci pacient užít do 12 hod od plánovaného užití. Léčba lenvatinibem má pokračovat, dokud trvá klinický benefit či do netolerovatelné toxicity. U závažných či netolerovatelných nežádoucích účinků je nutno léčbu lenvatinibem přerušit a reiniciace je možná v době po odeznění reakce v redukované dávce. Léčbu je nutno ukončit v případě život ohrožující reakce s výjimkou laboratorních abnormalit, které lze klasifikovat jako život neohrožující. Redukce dávky z 24 mg doporučované dávky je na 20 mg, dále 14 mg a 10 mg. Před zahájením léčby lenvatinibem je nutná korekce hypertenze. U pacientů s poruchou jaterních funkcí Child-Pugh C a nemocných s těžkou renální poruchou je doporučována počáteční dávka 14 mg. Omezená data jsou o použití lenvatinibu u nemocných starších 75 let.

Závěr

Výzkum v oblasti patogeneze karcinomů štítné žlázy vedl ke zvýšenému zájmu o vývoj nových cílených léčivých přípravků pro tyto vzácné nádory. Pro léčbu diferencovaných RAI refrakterních karcinomů štítné žlázy je registrován sorafenib a lenvatinib, kabozantinib je prvním registrovaným systémovým léčivým přípravkem pro léčbu medulárního karcinomu. Léčba těchto vzácných malignit by měla probíhat v centrech, která jsou schopna poskytnout multidisciplinární péči zaručující optimální strategii léčby.

 

Literatura

1. European Medicines Agency [homepage on the Internet]. Available from: www.ema.europa.eu.

2. Stjepanovic N, Capdevila J. Multikinase inhibitors in the treatment of thyroid cancer. Specific role of lenvatinib. Biologics 2014; 8: 129–139.

3. Cabanillas ME, Habra MA. Lenvatinib: role in thyroid cancer and other solid tumors. Cancer Treat Rev 2016; 42: 47–55.

4. Schlumberger M, Tahara M, Wirth L et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015; 372 (2): 621–630.

5. Guo M et al. Overall survival gain with lenvatinib vs. placebo in 131I-refractory differentiated thyroid cancer: an updated analysis. ECCO Wien Sept 2015, oral presentation.

6. Tahara M, Schlumberger M, Elisei R et al. Outcomes in the phase 3 study of lenvatinib in I131-refractory differentiated thyroid cancer   (SELECT). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr. 6014.

  

MUDr. Kateřina Kopečková

Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha