Rychlý vývoj nových perorálních léčivých látek pro léčbu viru hepatitidy C  (HCV) vedl k rozvoji kombinované bezinterferonové léčby. Tento pokrok způsobil významný pokles incidence a závažnosti nežádoucích účinků a zjednodušení léčebných režimů vedoucích k vyšší adherenci k léčbě. Kombinované režimy obsahující jen perorální přímo působící antivirotika prokázaly vysokou účinnost a bezpečnost.

Simeprevir je specifický inhibitor HCV NS3/4A serinové protzy, která je zásadní pro replikaci viru. Simeprevir je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C u dospělých pacientů.

 

Terapeutické indikace

Přípravek Olysio® je bílá želatinová tobolka o délce asi 22 mm označená,,TMC435 150“ černým inkoustem, která obsahuje simeprevirum natricum, což odpovídá simeprevirum 150 mg. Doporučená dávka je jedna 150mg tobolka 1× denně s jídlem.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Olysio®. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla pozorována zvýšená expozice simepreviru. Přípravek Olysio® nebyl studován u pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu pod 30 ml/min) nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin, vč. pacientů vyžadujících dialyzační  léčbu.

U pacientů s jaterní cirhózou funkční třídy Child-Pugh A není nutná úprava dávky přípravku Olysio®. Přípravek Olysio® se nedoporučuje u pacientů s jaterní cirhózou funkční třídy Child-Pugh B nebo C.

U pacientů s HCV genotypem 1 nebo 4 bez cirhózy je doporučena léčba kombinací Olysio® a sofosbuvir po dobu 12 týdnů. U pacientů s HCV genotypem 1 nebo 4 s cirhózou je doporučena léčba kombinací Olysio® a sofosbuvir po dobu 24 týdnů nebo léčba kombinací Olysio® a sofosbuvir a ribavirin po dobu 12 týdnů.

U pacientů s HCV genotypem 1 nebo 4, naivních nebo s recidivou, s cirhózou nebo bez ní, je léčba přípravkem Olysio® v kombinaci s peginterferonem α (PEG-IFN-α) a ribavirinem podávána po dobu 12 týdnů následovaná 12 týdny léčby PEG-IFN-α a ribavirinem. U pacientů s HCV genotypem 1 nebo 4 bez předchozí odpovědi na léčbu (vč. parclních a nonrespondérů) je léčba přípravkem Olysio® v kombinaci s PEG-IFN-α a ribavirinem podávána po dobu 12 týdnů následovaná 36 týdny léčby PEG-IFN-α a ribavirinem. Při zvažování léčby přípravkem Olysio® v kombinaci s PEG-IFN-α a ribavirinem se má u pacientů s HCV genopytem 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfizmus.

Aby se zabránilo selhání léčby, nesmí být dávka přípravku Olysio® snížena nebo léčba přerušena. Pokud je léčba přípravkem Olysio® ukončena z důvodu nežádoucích účinků nebo nedostatečné virologické odpovědi během léčby, nesmí být léčba přípravkem Olysio® znovu zahájena.

 

Kontraindikace

Přípravek Olysio® je kontraindikován při hypersenzitivitě na účinnou látku nebo kteroukoli pomocnou látku.

 

Těhotenství a kojení

Přípravek Olysio® by se měl používat během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze v případě, že přínos léčby převáží riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce. Není známo, zda se simeprevir nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Přerušení kojení nebo ukončení léčby přípravkem Olysio® je nutno zvážit dle přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

 

Nežádoucí účinky

Vzhledem k hlášeným případům závažné, potenclně život ohrožující bradykardie při užívání přípravku Olysio® v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem lze amiodaron u pacientů léčených přípravkem Olysio® v kombinaci se sofosbuvirem použít jen tehdy, nejsou-li jiná antiarytmika tolerována nebo jsou kontraindikována. Je-li současné použití amiodaronu považováno za nezbytné, je nutné pacienty při zahájení léčby pečlivě monitorovat, a je-li toto riziko vysoké, pak je nutná kontinlní monitorace po dobu 48 hod. Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu amiodaronu je nutné náležitě sledovat i pacienty, kteří ukončili léčbu amiodaronem v uplynulých měsících a zahajují léčbu přípravkem Olysio® v kombinaci se sofosbuvirem.

U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci byly pozorovány fotosenzitivní reakce. Během léčby by se pacienti měli vyvarovat nadměrné expozici slunečnímu záření a použití samoopalovacích přípravků.

U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci byl pozorován výskyt exantému, který byl většinou mírný nebo středně závažný. V případě závažné kožní vyrážky je třeba léčbu přípravkem Olysio® a jinými současně užívanými přípravky přerušit.

U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci byla hlášena zvýšení přímého a nepřímého bilirubinu, převážně mírné nebo střední závažnosti. Zvýšení bilirubinu nebyla obecně spojena se vzestupem jaterních aminotransferáz a po ukončení léčby se normalizovala.

U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s PEG-IFN-α a ribavirinem byla hlášena dušnost u 11,8 % pacientů oproti 7,6 % pacientů užívajících placebo, nebyly hlášeny žádné příhody, které by vedly k vysazení některého ze zkoušených léků.

 

Lékové interakce

Simeprevir je metabolizován v játrech a vylučován žlučí. Primární enzym, který se účastní biotransformace simepreviru, je CYP3A4. Nedoporučuje se současné podávání přípravku Olysio® se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 (erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, flukonazol, vorikonazol, přípravky s ostropestřcem marnským), které mohou významně zvýšit plazmatickou expozici simepreviru. Není doporučováno současné podávání přípravku Olysio® se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, dexametazon, přípravky s třezalkou tečkovanou), které mohou významně snížit plazmatickou expozici simepreviru a vést ke ztrátě účinnosti. Opatrnosti je třeba při současném podávání přípravku Olysio® s blokátory kalciových kanálů (verapamil, amlodipin, felodipin).  Jaterní vychytávání simepreviru je zprostředkováno OATP1B1/3. Inhibitory OATP1B1/3 (eltrombopag, gemfibrozil, rosuvastatin, pravastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, cyklosporin, takrolimus) mohou vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

 

Klinické zkušenosti

Účinnost u pacientů  s HCV genotypem 1

V multicentrické, randomizované studii OPTIMIST-1 (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem 1 bez cirhózy léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir, setrvalé virologické odpovědi 12 týdnů po skončení léčby (SVR 12) bylo dosaženo u 97 % pacientů léčených 12 týdnů a u 83 % pacientů léčených  osm týdnů.

Ve studii OPTIMIST-2 (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem 1 s cirhózou léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir po dobu 12 týdnů, SVR 12 byla dosažena u 83 % pacientů. U naivních pacientů byla SVR 12 dosažena u 88 % pacientů a u dříve léčených pacientů byla SVR 12 dosažena u 79 % pacientů.

V randomizovaných, dvojitě zaslepených studch QUEST-1 a QUEST-2 (fáze III) byli naivní pacienti s HCV genotypem 1 léčeni kombinací simeprevir a PEG-IFN-α-2a (QUEST-1) nebo α-2a/2b (QUEST-2) a ribavirin, SVR 12 byla dosažena u 80–81 % pacientů, u většiny pacientů léčených simeprevirem bylo možno léčbu podávat 24 místo 48 týdnů.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii PROMISE (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem 1, relapséři po předchozí léčbě IFN, léčeni kombinací simeprevir a PEG-IFN-α a ribavirin a SVR 12 byla dosažena celkem u 79,2 % pacientů oproti 36,1 % pacientů léčených kombinací placebo a PEG-IFN-α a ribavirin.

 

Účinnost u pacientů  s HCV genotypem 4

Ve studii OSIRIS (fáze IIa) byli pacienti s HCV genotypem 4 léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir a SVR 12 byla dosažena u 100 % pacientů léčených 12 týdnů bez ohledu na stadium fibrózy nebo léčebnou historii. Z necirhotických pacientů léčených osm týdnů byla SVR 12 dosažena u 75 % pacientů.

Ve studii PLUTO (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem 4 s cirhózou nebo bez ní léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir a SVR 12 byla dosažena u 100 % pacientů léčených 12 týdnů.

Ve studii RESTORE (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem 4 léčeni kombinací simeprevir a PEG-IFN-α a ribavirin a SVR 12 byla dosažena celkem u 65 % pacientů. SVR 12 byla dosažena u 83 % naivních pacientů, u 86 % relapsérů, u 60 % předchozích parclních respondérů a u 40 % předchozích nonrespondérů.

 

Literatura

1. Souhrn údajů o přípravku. Olysio® 150 mg cps. [online]. Dostupné z: www.sukl.cz. Citováno 30. 6. 2016.

2. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384 (9941): 403–413. doi: 10.1016/S0140-6736 (14) 60494-3.

3. Kwo P, Gitlin N, Nahass R et al. Simeprevir plus sofosbuvir (12 and 8 weeks) in hepatitis C virus genotype 1-infected patients without cirrhosis: OPTIMIST-1, a phase 3, randomized study. Hepatology 2016; 64 (2): 370–380. doi: 10.1002/hep.28467.

4. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E. Simeprevir plus sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection and cirrhosis: a phase 3 study (OPTIMIST-2). Hepatology 2016; 64 (2): 360–369. doi: 10.1002/hep.28422.

5. Manns M, Marcellin P, Poordad F et al.  Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014; 384 (9941): 414–426. doi: 10.1016/S0140-6736 (14) 60538-9.

6. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology 2014; 146 (7): 1669–1679. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.051.

7. El Raziky M, Gamil M, Hammad R et al. Treatment of hepatitis C genotype 4 patients with simeprevir and sofosbuvir: results from a Phase IIa, partially randomised, open-label trial conducted in Egypt (OSIRIS). Poster presented at: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). 15 November 2015: San Francisco, USA.

8. Buti M. Simeprevir plus sofosbuvir for hepatitis C virus genotype 4 infection: a Phase III, open-label study. Presented at: EASL International Liver Congress (ILC). 13–17 April 2016: Barcelona, Spain.

9. Moreno C, Hezode C, Marcellin P et al. Efficacy and safety of simeprevir with PegIFN/ /ribavirin in naïve or experienced patients infected with chronic HCV genotype 4. J Hepatol 2015; 62 (5): 1047–1055. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.031.

10. Willemse SB, Baak LC, Kuiken SD et al. Sofosbuvir plus simeprevir for the treatment of HCV genotype 4 patients with advanced fibrosis or compensated cir­rhosis is highly ef­ficacious in real life. J Viral Hepat 2016. In pres­s. doi: 10.1111/ jvh.12567.

 

MU Dr. Mgr. Irena Hejlová

Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM